2024年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述题库.doc

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）

-03-10来源：丁香园作者：张波

曾几何時，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。不過，其疗效已經到了一种瓶颈期，無法再深入。可喜的是，伴随人們對分子遗传學认识的不停增强，NSCLC?被细分為多种不一样的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了?NSCLC?患者的预後。

带有表皮生長因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱動基因（druggabledriveroncogene）”缺失。年2月17曰Kumarakulasinghe等在respirology上公布综述，全面讨论临床有关的驱動基因突变的状况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。

肺癌是肿瘤世界的頭号杀手。在??年，估计将有?224210?名新确诊的肺癌患者，并且其中大部分為晚期NSCLC。在很長一段時间裏，人类面對晚期?NSCLC?只能使用“含铂类药物的化疗”這一招。?這招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增長了患者總生存期（OS），但它的上限也仅限于?20%?的反应率和?8-10?個月的中位生存期。

伴随分子遗传學研究的不停進展，人們慢慢尝试识别导致?NSCLC?的关键基因突变。這些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖這個概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于單一的癌基因体現”這一观點。详细到?NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了多种特异性的分子靶向药物。

肺腺癌作為占据?NSCLC?總数?50%?以上的大户，是最常見的组织亚型。這样分型的意义在于，随机试验成果表明，非鳞状?NSCLC?使用铂?-?培美曲塞效果优于铂?-?吉西他滨。肺腺癌可以根据有关驱動基因突变深入细提成更多的亚群（图?1）。截止目前，這些驱動基因包括?EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET?基因突变和?ALK，ROS1?和?RET?基因重排。

鳞状细胞癌在?NSCLC?中排名第二，大概占?20-30%?的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR?基因突变非常罕見，只有成纤维细胞生長因子受体?-1（FGFR1）的基因扩增，盘状构造域受体?2（DDR2）基因突变和?PI3KCA?基因的扩增和突变比较常見（图?1）。针對上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。

图?1.?非小细胞肺癌遗传变异的简要状况

EGFR?突变

EGFR?又叫?HER1?或者?ErbB1，是?ErbB?受体家族四大组员之一。EGFR?過度频繁体現能激活下游重要的信号通路（如?ALK），從而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在?NSCLC?的研究中，EGFR?一直是一种热點。像吉非替尼和厄洛替尼這样初期的小分子?EGFR?酪氨酸激酶克制剂（TKI）在刚問世時是面向所有既往接受過化疗的?NSCLC?患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）這样新推出的?EGFRTKI?则在此基础上有了長足的发展。

回忆性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少許?/?無吸烟史等临床特點可以增長?EGFRTKI?治疗的敏感率。這個結论的分子基础是，18-21?号外显子突变（最常見的是?19?号外显子的缺失和?21?号外显子上的?L858R?位點突变）能编码出大量?EGFR?酪氨酸激酶，上述突变分别占總突变状况的?45%?和?40%。

此外尚有?18?号外显子的突变及?20?号外显子的插入突变，占總突变状况的?5%-10%。18?号外显子的突变能增長?EGFRTKI?的敏感性，而?20?号外显子的突变却會导致?EGFRTKI?原发耐药。EGFR?突变在拥有前述临床特性的患者中愈加常見。肺腺癌患者中，大概有?15%?的白种人和?30-50%?的東亚人拥有?EGFR?基因突变。而對于那些無吸烟史的東亚人，這项比例高达?50-60%。

多项研究表明，對于初发的敏感性?EGFR?突变的?NSCLC?患者，应用?TKI?治疗在反应率（ORR）、無進展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）成果表明，對于經选择的?NSCLC?患者，吉非替尼效果优于紫杉醇?+?卡铂的化疗。

但對于?EGFR?野生型患者，TKI?治疗效果并不理想，1.5?個月的?PFS?完败于化疗组的?6.5?個月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有?EGFR?基因突变患者的?ORR?和?PFS。這些研究為晚期NSCLC?的合理治疗提供了根据。因此，晚期?NSCLC?患者应常规進行?EGFR?基因检测，并根据突