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基质金属蛋白酶与椎间盘退变
【关键词】椎间盘
与椎间盘退行性病变相关的临床综合征包括原发性下背部疼痛、颈
腰神经根病、脊髓型颈椎病、腰椎管狭窄等。椎间盘退变的特征性改变
是髓核中蛋白聚糖含量的下降以及伴随的水份丢失。目前,启动和调节
这一过程的生物机制仍不十分清楚。因而,在治疗手段和疗效上,缺乏
明确的对应性和有效性。以往认为椎间盘退变只是一种生物力学现象,
但新近的研究表明生物力学的作用是次要的,更强调生物化学机制发挥
着至关重要的作用。椎间盘退变主要表现在细胞和细胞外基质
(extracellmatrix,ECM)成分的变化,而后者是椎间盘力学特征丧
失的直接原因。基质合成与降解的失衡将导致基质成分的紊乱,在此调
节过程中一些生化机制发挥着重要作用。其中基质金属蛋白酶(matrix
metaloproteinases,MMPs)与金属蛋白酶组织抑制剂(tissue
inhibitorofmetal-loproteinases,TIMPs)两个酶系统在椎间盘退
变中的作用越来越为人们所重视。
1椎间盘的结构及生化特征
椎间盘是由软骨终板、纤维环和髓核三部分构成。正常的椎间盘由
该三部分共同构成了起着对抗压力和张力的闭合缓冲系统,使椎间盘既
有弹性亦能稳定脊柱,还能参与构成椎管,保护其内走行的神经血管
[1]。
如同其他的结缔组织,椎间盘仅含有少量的细胞及丰富的细胞外基
质,后者的主要成分为水、胶原和蛋白多糖、少量的弹性蛋白和年龄色
素等[2]。椎间盘退变将导致三种主要物质―胶原、蛋白多糖和水的
改变[3]。胶原如同绳索,蛋白多糖如同气球,三者的配布犹如在液
体凝胶状态中拉紧的绳索网内充以无数的气球。椎间盘根据负荷大小、
水分多少、绳索拉紧和彼此缠结的牢固程度以及气球充气状态的改变,
其形态及各种生理功能也发生改变,包括变形、营养供给、代谢状况和
溶质输送等。从力学上看,蛋白多糖能抵抗压应力,而胶原能抵抗张应
力[4],两者相互配合,以保持椎间盘的良好力学性能。
椎间盘细胞分为脊索细胞和纤维样细胞、软骨细胞样的结缔组织
细胞。椎间盘细胞的密度小于其他结缔组织的细胞密度,约占组织的
1%~5%。如关节软骨细胞的平均细胞密度为14000细胞/mm3,而椎间
盘细胞为5800细胞/mm3。椎间盘不同部位的细胞密度和类型也不一
样[5],软骨终板的平均细胞密度为15000细胞/mm3,纤维环为
9000细胞/mm3,髓核为4000细胞/mm3,髓核内细胞在胚胎为脊索
样细胞,在正常成人主要以软骨样细胞为主,合成Ⅱ型胶原和蛋白多
糖。纤维环外层为梭形的类成纤维细胞,主要合成Ⅰ型胶原,内层为圆
形的软骨样细胞。软骨终板细胞为典型的软骨细胞。
蛋白多糖存在髓核的胶原网架上,分子结构与关节软骨的蛋白多糖
相似,在液体中能进行可逆压缩,对维持髓核组织的粘弹性及对抗压力
起着重要作用。蛋白多糖在椎间盘和软骨的ECM中主要以聚合体的形式
存在。胶原网和蛋白多糖共同维持髓核的凝胶状态。蛋白多糖及核心蛋
白的表达在髓核最高,由内向外逐渐减弱,且随着年龄的增长其表达出
现降低趋势,蛋白多糖逐渐被富含胶原组织的纤维组织所替代,最后导
致髓核纤维化,水分随之丧失。变形的髓核组织弹性消失,硬度增加,
失去均匀传递压力的作用,髓核易于从纤维环薄弱处脱出。
椎间盘组织中含有多种胶原成分,现已发现有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、
Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅺ型等[6]。胶原纤维是椎间盘的主要结构单位之一,
其中Ⅰ型、Ⅱ型胶原是椎间盘胶原的主要成分。Eyre等[7]利用溴
化氰裂解、磷酸纤维素层析,发现Ⅰ型、Ⅱ型胶原是椎间盘组织中规律
性的分布。Ⅰ型胶原主要集中在纤维环的外层,占椎间盘Ⅰ型胶原总量
的40%。能耐受牵张力,也是骨、肌腱、韧带、皮肤等组织的主要胶原
成分。由外层向髓核方向,Ⅰ型胶原逐渐减少,Ⅱ型胶原逐渐增加,髓
核则主要为Ⅱ型胶原构成。Ⅱ型胶原是软骨胶原,在软骨、玻璃体和椎
间盘髓核中含量丰富,耐受压力。二者的共同存在和协同作用在维持椎
间盘的力学特性中发挥重要作用[4]。当其质和量发生变化时,必然
引起椎间盘承受应力能力的降低和增加损伤的机会。
2基质金属蛋白酶家族
MMP