基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在动脉粥样硬化中的研究.docx
基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在动脉粥样硬化中的研究进展
张清李俊明
[关键词]?动脉粥样硬化；基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；心血管疾病
[中图分类号]?R543??????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.026
1??MMP的来源、结构与功能
根据底物及其结构域，MMP主要包括胶原酶、明胶酶、基质溶解素等[4]。MMP在结缔组织中高度表达。MMP也定位于多种类型细胞中，由多种细胞分泌，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、成骨细胞、巨噬细胞、血小板、中性粒细胞和淋巴细胞等[5]。
MMP的结构高度保守。典型MMP由前肽、催化结构域、铰链区和血红蛋白样结构域组成。前肽中的半胱氨酸开关与催化活性位点的Zn2+螯合，使MMP保持其无活性的MMP前体形式。某些MMP有其特定的结构特征。MMP-2和MMP-9在催化结构域中有3个Ⅱ型纤维连接蛋白重复序列，被称为明胶结合结构域，该结构可结合明胶、胶原和层黏连蛋白[6]。MMP-2主要降解Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白，而MMP-9主要降解Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、弹性蛋白。铰链区富含脯氨酸，将血红蛋白样结构域连接到催化结构域上，血红蛋白结构域与MMP底物的特异性有关。
ECM的主要成分包括弹性蛋白、纤连蛋白、层黏连蛋白和不同类型的胶原蛋白。MMP可促进组织重塑及ECM蛋白的周转，以不同功效分解胶原蛋白和其他ECM蛋白底物，影响内皮细胞功能及血管平滑肌细胞（vascular?smooth?muscle?cell，VSMC）的迁移、增殖。MMP在血管生成、胚胎发育、伤口修复等生理过程中起重要作用；除此之外，其还参与纤维化疾病、骨关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化、心肌梗死等病理过程[7]。
2??MMP的调控
MMP在多个水平上受到调控，包括信使RNA的表达、酶原活化为活性形式及基质金属蛋白酶抑制剂（tissue?inhibitor?of?metalloproteinase，TIMP）的抑制作用等[5]。如图1所示，细胞因子、生长因子、血管活性物质和活性氧等可促进MMP的表达。在翻译过程中，前体酶原形式的MMP（pre-proMMP）信号肽被移除生成酶原形式的MMP（proMMP），proMMP处于非活性状态，通常由其他蛋白水解酶激活，以产生有活性的MMP[8]。内源性TIMP可抑制MMP的蛋白水解活性。到目前为止，已确定4种TIMP，其均可抑制MMP，但具有不同的亲和力。TIMP-1可抑制大多数MMP，TIMP-2以良好的亲和力与MMP-2结合，TIMP-3是存在于ECM中的MMP的强大抑制剂，TIMP-4表现出组织特异性[9]。任何组织中的MMP活性都取决于给定时间点激活力和抑制力之间的平衡，MMP的表达、活性升高或TIMP降低可导致MMP/TIMP失衡，并导致动脉粥样硬化等病理状态。靶向某些特定MMP可能会改善疾病的病理过程。
3??MMP-2、MMP-9在动脉粥样硬化中的作用
3.1??影响脂质代谢
胆固醇代谢紊乱与动脉粥样硬化的发展密切相关。血脂异常患者的MMP-2和MMP-9水平升高[10]。动脉粥样硬化的病理生理学特征与循环低密度脂蛋白水平直接相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein?convertase?subtilisin/kexin?type?9，PCSK9）抑制剂通过阻断PCSK9降低低密度脂蛋白的水平，从而抗动脉粥样硬化。Wang等[11]研究证明，MMP-2可能通过结合并降解PCSK9保护动脉粥样硬化。Hernandez-Anzaldo等[12]研究证明，部分MMP-9通过磷脂酶A2轴调节胆固醇代谢，该轴影响肝脏对膳食胆固醇的转录。
3.2??促进内皮功能障碍及炎症细胞浸润
3.3??促进平滑肌细胞的增殖及迁移
据报道，动脉粥样硬化病变中70%的细胞来源于平滑肌细胞[17]。多项研究表明，MMP活性与平滑肌细胞的增殖和迁移相关。MMP可通过促进ECM蛋白的水解促进细胞迁移。Wang等[18]研究报道，白细胞介素-1β通过增加蛋白质的合成、激活酶原形式MMP-2增加VSMC中MMP-2的活性，诱导大鼠颈动脉平滑肌细胞的迁移；但选择性抑制MMP-2无法完全抑制VSMC的迁移。MMP-9亦能促进VSMC的遷移，He等[19]研究证明，miR-491-5p通过靶向MMP-9抑制VSMC的增殖和迁移，这可能为动脉粥样硬化的治疗提供新的生物标志物和潜在的治疗靶点。MMP-2和MMP-9均可促进平滑肌细胞的迁移，促进内膜增厚，但单独的MMP-2和MMP-9的遗传缺陷都无法完全抑制平滑肌细胞的迁移，表明二者有各自的贡献，其均不能弥补另一方的缺失。
MMP抑制剂已被用于研究MMP对VSMC