基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化中的关系相关研究进展及其临床意义1.docx

基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化中的关系相关研究进展及其临床意义 摘要：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一组可降解细胞外基质的酶类物质，在多种类型的疾病发生、发展中扮演着重要的角色。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是目前血管病变中最为常见的一种病症类型，主要是由于动脉管壁增厚变硬、血管丧失弹性以及管腔缩小所致。越来越多研究表明，基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化发生、发展、预后具有着密切的关联性。鉴于此，本文围绕基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化中的关系及其临床意义做一综述，旨在探寻该生物标志物在动脉粥样硬化中的应用价值。 关键词：基质金属蛋白酶；动脉粥样硬化；临床意义 前言：动脉粥样硬化是我国老年人群常见病症类型，并且随着老龄化社会的到来，其发病率呈现出显著上升态势。基质金属蛋白酶可降解多种细胞外基质成分，使得动脉粥样硬化斑块的稳定性降低，破裂出血的风险随之提高。同时该酶类物质还能够调控多种活性物质以及细胞功能促进动脉粥样硬化的形成，在整个病情进展中发挥着至关重要的作用。然而，现有研究成果多围绕某一个基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化的相关性展开分析，鲜少涉及整个基质金属蛋白酶家族的研究，使得研究领域仍然存在着较大的空白之处。因此，针对基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化中的关系相关研究进展及其临床意义加以研究无疑具有重要的研究价值。 1 基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化的相关性研究 目前已知的基质金属蛋白酶家族共有26个成员，依据作用底物以及片断同源性可以将其分为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP五种，其中胶原酶和明胶酶与血管病变关系最为密切[1-3]。 1.1胶原酶与动脉粥样硬化的相关性 基质金属蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）在动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞均能够被检出[4]。其原因在于动脉粥样硬化的形成与炎性反应有关，白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等炎症因子持续刺激下分泌出基质金属蛋白酶-8，继而促使其浓度显著上升[5-6]。随着基质金属蛋白酶-8生物功能的激活，该种酶类物质能够剪切多种底物，其中最为常见的底物为胶原蛋白，而后者在动脉硬化斑块中占总蛋白的六成以上，具有维持斑块稳定的作用[7]。基质金属蛋白酶-8的持续释放与激活，使得胶原蛋白外基质源源不断的被其降解，随着胶原蛋白含量的不断下降，其生物功能无法继续维持，继而导致斑块的稳定性大幅降低，在动脉粥样硬化患者情绪激动、精神受到强烈刺激等情形下出现破裂[8]。另外，现有研究证实，基质金属蛋白酶-8还能够诱发血管内皮细胞功能障碍，而后者则是诱发动脉粥样硬化的使动因素[9]。一旦基质金属蛋白酶-8被激活，除了可以剪切胶原蛋白之外，还可以剪切血管紧张素Ⅰ（Angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ），导致血管紧张素Ⅰ和Ⅱ之间的转换关系被打破，大量的血管紧张素Ⅱ促使位于血管内皮细胞表面的血管细胞黏附分子-1（Vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表达大幅提高[10]。随着VCAM-1表达水平的大幅提升，使得大量的单核细胞朝着血管内皮细胞运动并黏附其上，经由血管内皮层直接进入到内皮层下间隙，继而形成泡沫细胞。此种泡沫细胞大量汇集于动脉血管壁中薄弱之处就会形成动脉粥样硬化斑块，而少量的泡沫细胞堆积则会缩小动脉血管管腔直径，值得流经此处的血液循环量降低，同样会诱发或加重动脉粥样硬化。 1.2明胶酶与动脉粥样硬化的相关性 基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9是明胶酶中重要成员，也是与动脉粥样硬化关系较为密切的基质金属蛋白酶类型。李华伟[11]（2015）在围绕基质金属蛋白酶-2和超敏C反应蛋白水平与冠状动脉病变程度的相关性研究中指出，基质金属蛋白酶-2是当前参与细胞外基质降解的关键酶之一，并且具有其他家族成员的功能特性，包括无活性形式存在，正常生理状态下并不会降解细胞外基质，只有在机体发生病理改变且被激活后才会发挥降解作用[12]。其活性程度以及稳定性与机体内钙离子浓度存在着密切关联性，一般情况下二者呈剂量-效应关系（dose-effect rela-tion-ship）[13]。基质金属蛋白酶-2对于动脉壁基膜中Ⅳ型胶原具有着极高的特异性降解能力，并且此种降解对于血管平滑肌透过基膜屏障迁移至内膜起着至关重要的促进作用。加之弹性蛋白（elastin）、层粘连蛋白（Laminin，LN）、纤连蛋白（fibronectin，FN）等同样是其底物，基质金属蛋白酶-2具有的底物特异性使得其降解