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2024动脉粥样硬化性心血管疾病新兴的治疗方案

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球疾病负担和死亡率的主要原因[1-2],自20世纪90年代低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)被确认为ASCVD的治疗靶点以来高收入国家的心血管疾病死亡率显著下降[3]。积极治疗传统的可改变ASCVD风险因素，包括LDL-C、高血压、糖尿病具有巨大的临床和社会价值，但仍存在显著的残余心血管风险[4]。最近，大型统计分析强调，在没有标准”警告”风险因素的情况下，有相当一部分患者出现急性冠状动脉综合征(ACS)[5]。显然，我们对驱动ASCVD发展的生物学机制和亚临床疾病负担的生物标志物的理解存在差距。研究显示促发ASCVD的机制除了血脂、血压和血糖以外，可能还有炎症途径、免疫系统、甚至肠道微生物群。针对这些新发病机制新兴的治疗方案试图解决与经典危险因素之外的问题。本文将总结新出现的ASCVD治疗策略

背后的现有证据，重点关注最新的治疗进展、其机制、疗效和安全性。

1炎症

1.1心血管疾病中的炎症

有大量的实验和临床数据表明，炎症途径与ASCVD的发病机制有关[6]。长期以来，LDL的氧化修饰一直被认为是动脉粥样硬化发病机制中的

一个重要步骤，通过复杂的炎症和免疫机制。令人沮丧的是，多个评估抗

氧化剂干预和补充剂的大规模随机对照试验未能证明心血管益处。高敏C反应蛋白(hs-CRP)是一种炎症生物标志物，它独立预测未来的ASCVD事件，并改善心血管风险分层，并且独立于LDL-C水平在ASCVD发病机制中的作用，以及对炎症的调节可以降低LDL-C水平最佳的患者的残余风险[7]。该研究将近期心肌梗死(MI)的参与者随机分组接受卡那单抗(canakinumab)治疗，一种靶向白细胞介素-1β(IL-1β)的治疗性单克隆抗体。这些参与者的hs-CRP2.0mg/L,尽管有指南指导的药物治疗，包括他汀类药物[7]。与安慰剂组相比，卡那单抗组的主要不良心血管事件(MACE)降低了15%[7]。卡那单抗的使用导致hs-CRP和IL-6降低了35~40%。正如预期的那样，通过抑制先天宿主防御机制，卡那单抗治疗

导致感染和败血症导致的死亡人数小幅但具有统计学意义的增加[7]。

甲氨蝶呤(Methotrexate)是另一种抗炎药，已在临床研究中进行了评估，以确定其是否能降低MACE。CIRT试验评估了低剂量甲氨蝶呤(目标剂量为每周15~20mg)作为高危人群动脉粥样硬化血栓形成的二级预防措施[8]。在治疗组中，低剂量甲氨蝶呤对心血管事件或全因死亡率

无影响。

1.2靶向促炎级联反应

在预防ASCVD的可用治疗方法中，累积的数据表明，与单独针对这

两种途径的策略相比,具有抗炎和LDL-C联合作用的策略可以提高心血管

益处。JUPITER试验评估了17000名LDL-C3.4mmol/L和hs-CRP水平升高≥2mg/L的参与者的他汀类药物治疗[9]。LDL-C70mg/dL和hs-CRP2mg/L的个体的MACE降低了65%,而同时达到这两个目标的个体的MAC降低了36%[9]。贝培多酸(Bempedoicacid)是三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶和胆固醇生物合成的抑制剂，也是另一种同时降低LDL-C和hs-CRP的药物。对四项3期随机对照试验的汇总分析表明，基线hsCRP≥2mg/L的患者中，40%的患者在贝培多酸的作用下达到hsCRP2mg/L[10],在CANTOS试验中成功阻断IL-1β提高了抑制上游NLRP3(核苷酸结合寡聚化结构域-含蛋白[NOD]样受体)炎症小体的治疗潜力，从而产生类似的心血管益处[7]。两种大型前瞻性安慰剂对照试验Ts-LoDoCo2和COLCOT试验共有10000多名参与者，随访时间长达五年，表明低剂量秋水仙(colchicine)可将心血管死亡、缺血性事件和缺血相关再血管化的风险降低20~30%[11-12]。同样，IL-6是促炎性IL-1信号级联的下游靶点，研究开始评估IL-6调节可能的心脏保护作用。一项对非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的研究表明，托西珠单抗(tocilizumab)对IL-6受体的拮抗作用可能会减弱炎症反应，并减少与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)相关的肌钙蛋白释放提示梗死面积缩小[13]。SSAIL-MI试验旨在验证托西珠单抗是否能改善NSTEM