大环内酯类的新应用.ppt

14和15元环大环内酯类“双相”反应 初期表现为短暂的促炎效应，在急性期激活中性粒细胞杀灭病原微生物 在炎症预激活的条件下抑制细胞因子的产生，表现为持久的抗炎效应，从而达到一种“重设”炎症反应水平 免疫调节作用，有助于减轻气道损伤 阿奇霉素选择性转运机制确保感染组织中高浓度 在感染部位释放出阿奇霉素 A A A A 阿奇霉素在吞噬细胞中浓集 A A A A A A A 吞噬细胞携带阿奇霉素并 向感染部位运送... Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Sep A = 阿奇霉素 感染的组织 病原菌 Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16. IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β是气道炎症主要炎症因子 NF-?B(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达 Nf-kb 大环内酯类药物抗炎机制 大环内酯类药物免疫调节作用 细菌感染 刺激 分化 活化 巨噬细胞 上皮细胞 内皮细胞 中性粒细胞的聚集 弹性酶 氧自由基 内皮细胞的损害 中性粒细胞的移行 中性粒细胞的吸附 大环内脂类 大环内酯类作用机制 Tamaoki J et al. Am J Med. 2004;117(9A)5s-11s. 调节 调节 调节 调节 减少中性粒细胞的粘附与趋化 减少中性粒细胞产生的氧化作用 加速中性粒细胞的凋亡 大环内酯类药物免疫调节机制 对中性粒细胞活性和功能的影响 对细胞因子的影响 抑制肺泡巨噬细胞、人嗜酸性粒细胞和成纤维细胞产生 IL-8 减少NF-κB表达、抑制腺样成纤维细胞产生 IL-8 减少AM、降低NO的生成 减少IL-6和G-CSF的生成 抑制T淋巴细胞释放TNF- α 和IL-2 Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001; Morikawa et al, Int J AA 2002 大环内酯类药物免疫调节机制 对其它介质和功能的影响 抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素E2 的生成 抑制肥大细胞活化和介质的释放 抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管高反应性 抑制血管内皮细胞增殖、移行、血管生成和肿瘤生长 Miyazaki et al, Pros L E F A 2003 Tatsunami et al, Anticancer Res 2001 大环内酯类药物免疫调节机制 气道上皮纤毛清除率的影响 通过前列腺素和c-AMP相关调节途径增加纤毛摆动频率 增加NO产生 保护纤毛上皮细胞功能（膜稳定剂） 减少纤毛上皮细菌粘附 Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991; Nishi et al, NKSGZ 1993; Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997 大环内酯类药物免疫调节机制 气道粘液的作用 调节气道上皮氯离子转运和氯化物分泌 抑制IL-8介导的杯状细胞高分泌 减少人气道上皮细胞粘液的合成分泌 抑制DPB模型气道内粘液核蛋白（气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）过度合成分泌 调节慢性鼻窦炎患者鼻粘液和COPD患者气道粘液的流变特性 Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al, KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000 大环内酯类药物免疫调节机制 大环内酯类在气道疾病中的应用 上-下呼吸道黏膜炎症性疾病 Title 支气管哮喘 弥漫性泛细支气管炎 支气管扩张 慢性鼻-鼻窦炎 AECOPD 囊性肺纤维化 1.弥漫性泛细支气管炎（DBP） 是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病，受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道 病变呈弥漫性分布并累及呼吸性细支气管管壁全层 持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难 合并有慢性副鼻窦炎或有既往史 弥漫性泛细支气管炎（DBP） 胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性结节、树芽征和细支气管扩张 DPB早期被认为是预后不良的慢性气道感染症 20世纪70年代红霉素前，DPB的5年生存率极低 红霉素治疗后，5年生存率达到90％以上 早期诊断，早期治疗，改善DPB预后 国人的慢性支气管炎和支气管扩张的患者中可能存在一定 数量的DPB患者，提高对本病的认识和警觉