Science NX-2127介导BTK降解治疗慢性淋巴细胞白血病CLL思路解析.pdf

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Science|NX-2127介导BTK降解治疗慢性淋巴细胞白血病CLL思路解析

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激酶受损的BTK突变易受临床期BTK和IKZF1/3降解物NX-2127的影响

背景部分介绍：

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号级联中的一种非受体激酶，对B细胞存活至关重要。因此，慢性淋

巴细胞白血病(CLL)和其他B细胞癌对BTK的抑制很敏感。BTK的共价和非共价抑制剂已经彻底改变了这些癌症的治疗。

因此，了解BTK获得性突变产生耐药性的机制和开发新的治疗方法来克服耐药性至关重要。

最近发现BTK突变可以使共价和非共价BTK抑制剂产生耐药性。在这项研究中，作者发现一组这些突变体包括两

种类型：一类损害了BTK激酶活性，既Kinaseimpaired；另一类保留或者使激酶活性增强，既Kinaseproficient（下

图上）；但不同的类型的突变均未改变下游BCR信号传导。因此，作者开始了解BTK的非酶功能，并探索靶向蛋白降

解以克服突变BTK的致癌支架功能。这项工作包括评估在NX-2127(一种的BTK降解剂(NC)，通过蛋白酶

体介导BTK的降解来达到中断BCR信号传导导致癌细胞增殖的结果（下图中），且在临床上进行了I期实验并达到了

一个比较好的治疗结果（下图下）。

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主要结果部分

BTK的多种耐药突变均具有持续的B细胞受体信号传导

激酶受损的BTK突变增强了与BCR下游其他信号蛋白的相互作用（HCK和ILK）

NX-2127与所有耐药类型BTK突变蛋白结合，并诱导稳定三元复合物形成（NX-2127、CRBN-DDB1E2泛素

连接酶、BTK）

NX-2127降解BTK耐药突变蛋白并消除BCR信号导致恶性细胞死亡

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NX-2127治疗CLL患者有效的BTK和IKZF1降解及临床反应

首先，为了方便大家更清晰的明了文章结构，理解作者的思路，这里小优博士做了相关的流程图（如下），供大家

参考：

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结果具体介绍

01BTK的多种耐药突变均具有持续的B细胞受体信号传导

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为了评估从内源性BTK位点表达的BTK在生理水平上的酶活性，作者产生了具有敲入BTKV416L、T474I和L528W

突变的TMD8细胞(一种人BTK依赖的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系)。对这一系列敲入细胞系的p-BTKY223的评估

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显示，与BTKWT细胞相比，在抗免疫球蛋白m(IgM)存在或不存在BCR刺激的情况下，BTKV416L和L528W细胞

系的p-BTKY223明显降低，而BTKT474I细