《慢性淋巴细胞白血病的治疗》课件.ppt

*************************************复发难治CLL治疗方案BTK抑制剂BCL-2抑制剂PI3K抑制剂免疫化疗临床试验其他复发难治性CLL的治疗选择中，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂占据主导地位。伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼是常用的BTK抑制剂，能有效控制疾病进展并改善生存期。RESONATE研究证实伊布替尼显著优于奥法木单抗治疗复发难治性CLL。维奈克拉联合利妥昔单抗（VenR）是另一重要选择，MURANO研究显示其2年无进展生存率达84.9%，显著优于BR方案（36.3%）。PI3K抑制剂（如艾代拉利司和度维利西布）主要用于多线治疗后的患者。最佳治疗序贯尚无定论，但通常推荐不同作用机制药物的交替使用，以克服耐药。复发难治CLL新药治疗泽布替尼第二代选择性BTK抑制剂，160mg每日两次口服。ALPINE研究对比泽布替尼与伊布替尼治疗复发难治性CLL，结果显示泽布替尼组总缓解率更高（78.3%vs62.5%），房颤发生率更低（5.2%vs13.3%），安全性更佳。与传统BTK抑制剂相比，泽布替尼对中枢神经系统的渗透性更好，对治疗CLL伴中枢浸润有潜在优势。阿卡替尼第二代选择性BTK抑制剂，100mg每日两次口服。ASCEND研究对比阿卡替尼与伊德利西（PI3K抑制剂）治疗复发难治性CLL，结果显示阿卡替尼显著延长无进展生存期（中位未达到vs16.5个月）。不良反应谱与伊布替尼相似但程度较轻，尤其是房颤和出血风险降低，提高了患者依从性。替雷利珠单抗全人源化抗PD-1单克隆抗体，主要通过阻断PD-1/PD-L1通路恢复T细胞抗肿瘤免疫功能。在复发难治性CLL中单药效果有限，但与BTK抑制剂联合使用显示出良好前景。研究表明，BTK抑制剂可增强PD-1阻断的效果，联合治疗可能克服单药耐药，是有前景的研究方向。造血干细胞移植适应症异基因造血干细胞移植主要考虑用于：1)年龄较轻（65-70岁）且体能状态良好的患者；2)存在高危因素（如TP53异常、复杂核型）且对标准治疗反应不佳；3)对多种靶向药物耐药的患者；4)反复或早期复发（24个月）的患者；5)Richter综合征患者。预处理方案CLL患者移植前预处理多采用减低强度预处理（RIC），如氟达拉滨+白消安、氟达拉滨+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白等。这类方案降低了治疗相关死亡率（约15-25%），但可能增加复发风险。精确选择预处理强度需平衡疾病特征、患者年龄和合并症等因素。移植物抗白血病效应移植物抗白血病效应（GVL）是异基因移植治疗CLL的关键机制。供者免疫细胞（主要是T细胞）识别并清除残留的CLL细胞。GVL效应可能需要数月时间才能充分发挥作用，通常在减停免疫抑制剂后增强。供者淋巴细胞输注（DLI）可用于增强GVL效应，但需平衡GVHD风险。CAR-T细胞治疗嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种新兴的细胞免疫疗法，通过基因工程修饰患者自身T细胞使其表达特异性识别肿瘤细胞的受体。在CLL中，CD19和CD20是主要的CAR-T靶点。CAR-T细胞回输后在体内扩增并攻击表达相应抗原的肿瘤细胞。初步临床研究显示，CAR-T治疗复发难治性CLL的总缓解率约为70-80%，完全缓解率约为20-30%。CLL患者对CAR-T治疗的反应可能低于急性淋巴细胞白血病，可能与CLL患者T细胞功能受损和肿瘤微环境免疫抑制有关。主要不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，目前有成熟的管理策略。双特异性抗体作用机制双特异性抗体是一种能同时识别两种不同抗原的人工抗体，通常一个结合域靶向肿瘤细胞表面抗原（如CD19、CD20），另一个结合域靶向T细胞表面分子（如CD3）。这种设计能将T细胞重定向到肿瘤细胞附近，形成免疫突触，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。临床研究进展多种双特异性抗体正在CLL临床试验中评估。针对CD20/CD3的双特异性抗体（如Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab）在初期研究中显示出良好的安全性和初步疗效。针对CD19/CD3的双特异性抗体（如Blinatumomab）也显示出潜力，尤其是在MRD阳性患者中。优势与挑战与CAR-T相比，双特异性抗体是现成的药架产品，无需复杂的制备过程，可以重复使用，成本较低。不良反应（如CRS）通常较轻且可控。挑战包括疗效可能不如CAR-T持久，需要反复给药，以及T细胞功能在CLL患者中可能受损，影响治疗效果。维持治疗利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持治疗主要用于初治或复发CLL患者在获得完全或部分缓解后。典型方案为每2-3个