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Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）

摘要

在中国，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理类型，占全部肺癌患者的80%~85%，包括腺癌、鳞癌等病理亚型。近年来，随着表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现和相关酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的成功研发，EGFR基因敏感突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的治疗效果得到了很大改善。截至2023年8月23日，被中国国家药品监督管理局批准上市的第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达可替尼，第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼。另外，还有多个国产第三代EGFR-TKIs正在进行临床试验，如瑞齐替尼（BPI-7711）、利厄替尼（ASK120067）、奥瑞替尼（SH-1028），另外还有针对EGFR20ins突变的莫博赛替尼和舒沃替尼也已经获批上市。随着陆续获批上市的EGFR-TKIs种类越来越多，如何选择具体药物给临床应用带来了一些困惑，亟须制定相关治疗指南。有鉴于此，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家整合各类EGFR-TKIs的相关研究结果，编写了《Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023年版）》，以便更好地为临床应用提供借鉴。

国际癌症研究机构发布的全球癌症2020年统计报告显示，肺癌在全球范围内的发病率居于恶性肿瘤第2位，死亡率居于首位［1］，中国最新发布的2016年癌症调查数据显示，肺癌无论是发病率还是死亡率，均居恶性肿瘤首位［2］。由于肺癌患者在初诊时晚期比例较高，因此预后差［3-4］。非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占全部肺癌患者的80%~85%，包括腺癌、鳞癌等病理亚型［5］。流行病学调查数据显示，不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者的中位总生存期（overallsurvival，OS）不足2年，但表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位OS较野生型患者明显延长（34.7比18.1个月，P0.001）［6］，这主要得益于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs）的应用［7］。

EGFR基因位于第7号染色体，包括28个外显子区域，与NSCLC相关的EGFR突变主要集中在18~21号外显子上，包括30余种突变，其中最常见的EGFR基因经典敏感突变类型是19号外显子缺失突变（EGFR19del）和21号外显子L858R点突变（EGFRL858R），既往流行病学数据显示，EGFR19del和EGFRL858R突变约占EGFR基因突变阳性患者的90%［8-10］，随着二代测序技术的进步和广泛应用，EGFR基因非经典突变的检出率较前升高，目前流行病学数据显示EGFR19del和EGFRL858R突变在EGFR基因突变阳性患者中的比例有所下降，约占75%~80%［11-12］。除此之外，还有一些非经典的EGFR基因突变类型，包括18号外显子G719X突变（EGFRG719X）、21号外显子L861Q突变（EGFRL861Q）、20号外显子S768I突变（EGFRS768I）、20号外显子原发T790M耐药突变（EGFRT790M）以及20号外显子插入突变（EGFR20ins）等［8-10］。关于亚裔肺腺癌患者中EGFR基因敏感突变的比例，不同研究报道存在一些差异，大部分在50%左右［9-10，13-15］。在EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗中，第一/二代EGFR-TKIs相对于标准一线含铂两药化疗方案，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）和中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）都显著改善［16-20］；第三代EGFR-TKIs相对于第一代EGFR-TKIs，中位PFS显著延长［21-24］。因此，国内外均已批准第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs作为EGFR基因敏感突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗方案。

截至2023年8月23日，被中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准上市的第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼；第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达可替尼；第三代EGFR