抗真菌药物进展ppt课件.ppt

抗菌药物进展与分类（十） 2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物 （环戊缩酮） 抗菌药物进展与分类（十一） 伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类） 长链三唑类（3位侧链，4－5个芳环） 抗菌药物进展与分类（十二） 两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！ 作用机理 1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。 抗菌药物进展与分类（十三） 2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。 作用机理（续） 抗菌药物进展与分类（十四） 羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16） 作用机理 抗菌药物进展与分类（十五） 唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。 作用机理（续） 抗菌药物进展与分类（十六） 与Fe形成配位键 （以共价键结合） CyP450-14DM CyP450-14DM 抗菌药物进展与分类（十七） 多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】 接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关 虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】 抗真菌药物应用困难 [1]Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-86 [2]Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97 抗菌药物进展与分类（十八） 腹腔热灌注化疗在腹膜假性黏液腺瘤治疗中应用肝功能异常时肠外营养中氨基酸的应用钢球磨煤机顶轴润滑油站系统讲解剖析高密隆运服务顾问和客服思想意识和基础汽车知识话术讲解流程培训高新技术企业与研发费加计扣除政策讲解苏州工业园区地方税务局 腹腔热灌注化疗在腹膜假性黏液腺瘤治疗中应用肝功能异常时肠外营养中氨基酸的应用钢球磨煤机顶轴润滑油站系统讲解剖析高密隆运服务顾问和客服思想意识和基础汽车知识话术讲解流程培训高新技术企业与研发费加计扣除政策讲解苏州工业园区地方税务局 抗真菌药物进展 主要内容 侵袭性真菌感染现状简介 抗真菌药物进展与分类 侵袭性真菌感染现状简介（一） 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。 侵袭性真菌感染现状简介（二） 真菌感染的危险因素 广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗 留置V导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人 器官移植患者 糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多 侵袭性真菌感染现状简介（三） 因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？ ） 新的抗真菌药物 侵袭性真菌感染特征改变 真菌机会感染的危险因素有哪些？ 屏障破坏 ? 念珠菌属 ?曲霉 (肺移植) 暴露 ? 地方性真菌病 ? 曲霉 及其他霉菌 遗传? ? 念珠菌 ? 曲霉. 定量或定性 中性粒细胞功能障碍 ? 念珠菌属 ? 曲霉 及其他霉菌 细胞介导免疫缺陷 ? 隐球菌 ? 地方性真菌病 代谢 ? 念珠菌 ?毛霉菌病（高血糖） ? 曲霉 (铁过载) 侵袭性真菌感染现状简介（四） 真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国) Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9. 病原体 菌株数 (n [%]) 白色念珠菌 58 (58) 热带念珠菌 17