酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性.pptx

酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性第1页/共35页 酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性第2页/共35页 患者，女性，5７岁，2016年８月患者无明显诱因出现发热，体温38.５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血２次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PET－CT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年９月１日始予克唑替尼（250mg Bid）靶向治疗。病 例第3页/共35页 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。病 例2016-9-1克唑替尼0.25g bid2017-1-18克唑替尼0.25g qd第4页/共35页 目录/Contents01背 景02相关研究03讨 论第5页/共35页 01酪氨酸激酶抑制剂的研究进展第6页/共35页 细胞毒 靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演变单药治疗联合治疗靶向治疗第7页/共35页 以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体 (EGFR) 报告EGFR突变IDEAL-1/2 试验(吉非替尼) 发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼) 发表第8页/共35页 十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的研究 发表时间分组ORR 中位PFS IPASS 2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2% vs 47.3% 9.5 vs 6.3 月 First-SIGNAL 2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6% vs 37.5% 8.0 vs 6.3 月 WJTOG 3405 2010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1% vs 32.1% 9.6 vs 6.6月 NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7% vs 33.6% 11.0 vs 5.5 月 EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58% vs 15% 9.7 vs 5.2月 LUX - Lung 32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1% vs 22.6% 11.1 vs 6.9 月 LUX - Lung 62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9% vs 23.0% 11.0 vs 5.6 月 CONVINCE2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8% vs 33.8% 9.7 vs 7.2月 第9页/共35页 TKI 相对于传统化疗安全性更高过敏反应骨髓抑制肝毒性胃肠道反应泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反应……肝脏毒性TKI……第10页/共35页 TKI 用药相关的肝毒性警示第11页/共35页 02TKIs肝毒性的相关研究第12页/共35页 文献纳入排除流程图第13页/共35页 纳入研究基本信息*①ALT升高≥3级发生率；②AST升高≥3级发生率；③TBIL升高≥3级发生率。亚组1亚组2第14页/共35页 纳入研究质量评价图纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。第15页/共35页 Meta 分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性亚组1（TKI VS.安慰剂） [OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000]，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） [OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44] ，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。第16页/共35页 Meta 分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性亚组1（TKI VS.安慰剂） [OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） [OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.000] ，试验组患者