药物制剂稳定性.doc

第三章 药物制剂稳定性 要求：掌握药物制剂稳定性的意义、影响药物制剂稳定性因素及解决方法。 熟悉药物制剂稳定性的实验方法 内容：介绍引起药物制剂降解的化学和微生物的因素以及用化学动力学原理进行加速制剂稳定性的研究和稳定性测定方法的研究 目的: 一、控制药物制剂的质量以保障病人用药安全和疗效的可靠性。制剂经过一定时间贮存之后，其中所含有效成分应不低于标示量。当前制剂工业趋向于生产高效药物制剂，某些药物治疗指数过于狭小，如硝普钠，洋地黄毒苷等。 另一方面某些药物制剂，虽然降解不明显，但其降解产物的毒性较大，如对氨基水杨酸降解生成氨基酚等， 这些降解产物的毒性均较原药大。 由于生成了毒性大的降解产物其结果，使制剂的毒性加大，而造成不应有的毒副作用； 二、保证药物制剂质量的恒定如浓度，纯度，色泽等． 三．保证经济效益。 第一节 概 述 影响因素： 一、反应速度 反应速度是指单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量(即反应物成产物浓度的变化)。 假设反应物的初浓度为a(克分子／升)，经历t时间后，反应了x(克分子／升)，其反应速度可用反应物浓度或生成物浓度表示： 根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系， 英中，k是反应速度常数，C是t时间反应物的浓度，n是反应级数。从上式可以 看出，以反应物表示反应速度时，反应速度随着反应物浓度的减少而减小。如果以降解 产物表示反应速度，则有下式成立： 二、零级反应和假零级反应 零级反应的反应速度与参加反应物的浓度无关，而与其它一些因素有关，例如光化 反应，其反应速度与光强度，表面状态及通过的电量等因素有关。其反应速度方程为： 式(3)和(4)中C是反应物在t时间的浓度，C。为开始时(t＝o)反应物的 浓度；k是反应速度常数；x是t时间已反应了的药物量，或生成了的降解产物量。 零级反应的特征之一是以C—t作图，呈线性关系， 零级反应的半衰期为： 三、一级反应和假一级反应 一级反应其反应速度仅与一个反应物浓度有关。(v＝KC)。这种类型的反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比。其数学表达式为：40℃ 50℃ 60 －dCa/dt＝kCa LgCa＝－Kt/2.303＋lgC0 一级反应的半衰期为： 一般情况下，制剂规定降解l0％的时间为有效期。降解l0％的量可用t：，s，t。。或t0.9表示，例如一级反应，其t10%为： 在药物制剂的降解过程中，有些情况下，可能有二种(甚至二种以上)组份参加反应，如果其中一种参加反应的组份的量，远远超过反应所需要的量，或者是在反应中维持较恒定的浓度，在这样情况下，反应速度可写成： V=KCaCb 但是由于存在上述的情况，虽然反应过程中有二种组份参加，由于有一种组份在反应过程中其浓度无显著变化，因而所测出的反应速度表现上仅与一种组份有关。例如酸类受0H催化水解： 酯＋OH降解产物 如果其中0H—的浓度远远超过酯类药物的浓度，例如0H—的含量为55.5mol/l，而酯的含量为0.2mol/l，当反应完全后，酯浓度趋于0，而[0H—]-趋于55.3M。因此OH— V=KCaCb=KK’Ca V=KCa K=KK’ 从形式上者，上式为一级反应，但实际上却有二种反应物参加降解过程。 对于这种类型的反应称为假一级反应，或称为表观一级反应，有时也称为拟一级反应。例如在某些制剂中，为了调节pH常应用缓冲液，在有缓冲液存在下的降解反应，往往是假一级反应。假一级反应的处理过程与一级反应完全相同。 例如后马托品水溶液内含0.226mol.l-1HCl，90℃下水解，得出试验数据如下 四、二级反应 二级反应中药物降解速度与反应物浓度的二次方成正比。 2A-降解产物 或 A+B-降解产物 因此，其速度方程为： 当初浓度a≠b时 第二节 影响稳定性的因素 除了浓度之外，对降解速度的影响因素尚有温度，pH，溶剂等。这些因素均对稳定性有显著的影响。现分别讨论如下： 一、温 度 (一)Vanft Hoff规则 VanPt Hoff规则是一个经验规则。它指出：温度每升高10℃，反应速度增加2倍。其数学式为： Arrhenius指数定律 K＝Ae－Ea/RT K=降解速率常数；A=频率因子；Ea=活化能；R=气体常数（1.987cal.℃－1mol－1 T=绝对温度 公式(23)表明，以1gk-T作图时可得出直线，直线的斜率为—Ea／2.303R，截距为lgA。见图11－8.这一图形称为Arrhenius图。图上得出直线关系后，根据直线的斜率可以求出活化能。活化能的大小表示降解过程中，药物降解所需要的热能的大小。活化能越大，表示该药物受温度的影响而