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第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 ? 药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内 （即有效期），药品或制剂保持与生产时相同 的质量和特性。 ? 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 ? 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂 研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 ? 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性 资料。 ? 新药申报资料 14-药品稳定性研究的试验资料及文献资料 研究药物制剂稳定性的任务 ? 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三 个方面。 ? 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 ? 物理稳定性指制剂的物理性能改变，如混悬剂中药 物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制 剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 ? 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染， 而使产品变质、腐败。 ? 研究药物制剂稳定性的目的，就是探讨影 响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的 措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效 期的确定提供科学依据。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 ? 反应速度（率）：单位时间内药物浓度的变化。 ? 反应级数：用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。 ? 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此 外还有分数级反应。 ? 在药物制剂的各类降解反应中，大多数药物 及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 反应速度方程及特征 ? 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比 的反应,称为二级反应。 ? 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应 物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况 下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪 一级反应。例如酯的水解，在酸??碱的催化下， 可用伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物化学稳定性 ? 化学降解途径 ? 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样， 水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异 构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发 生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以 上的反应。 ? 一、水解（hydrolysis) ? 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的 药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括 内酰胺）等。 ? （一）酯类药物的水解 ’ ’ ? RCOOR +H2O RCOOH+ R OH 在H+或OH-催化下更易水解，如盐酸普鲁卡因，硫酸 阿托品等。水解后溶液pH下降。 有些药物灭菌后pH下降（水解） 内酯在碱性条件下易水解开环。 毛果芸香碱 盐酸普鲁卡因 ? 一、水解（hydrolysis) ? （二）酰胺类药物的水解 ’ ’ ? RCONHR +H2O RCOOH+ R NH2 如氯霉素、青霉素、头孢菌素类和巴比妥类。 氯霉素 青霉素 （三）其它药物的水解 二、氧化(oxidation) 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为 氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分 解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。 ?（一）酚类药物: 如吗啡、肾上腺素、水杨酸钠等 ?（二）烯醇类药物：如Vc ?（三）其它类药物：磺胺吡啶钠、氨基比林等。 二、氧化(oxidation) 肾上腺素 维生素C 氧化过程比较复杂、常伴随有色物质生成，如颜色变深等。