药剂学-第二章药物制剂设计.ppt
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药 剂 学(Pharmaceutics) 第二章主要内容 药物制剂的处方前研究内容 制剂设计的基本原则 影响制剂设计的因素 质量源于设计理念 药物制剂处方设计 制剂工艺优化法 药物的疗效:不仅取决于原料药自身活性,也与药物进入人体内的形式、途径和作用过程等密切相关。 药物制剂设计是新药研究和开发的起点,是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 创新药物开发与制剂研究 药 物 开 发 阶 段 药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质,确定合适的给药途径和药物剂型。 药物制剂设计的目标 保证药物迅速到达作用部位 避免或减少药物在体内转运过程中的破坏 降低或消除药物的刺激性与毒副作用 保证药物的稳定性 二、制剂设计的基本原则 安全性(safety) 紫杉醇注射液加入聚氧乙烯蓖麻油(增溶剂) 有效性(effectiveness) 硝酸甘油舌下给药2-5分钟起效,缓释透皮贴剂24h 可控性(controllability) 质量可控性:可预知性和重现性 重现性:质量稳定性 稳定性(stability) 稳定性:物理、化学和微生物的稳定性 处方本身的配伍稳定性和工艺过程的药物稳定性 制剂在贮藏和使用期间的稳定性 10天影响因素考察:高温、高湿、强光照射 顺应性(compliance) 患者或医护人员对药物的接受程度 治疗指数(Therapeutic index) 定义:是衡量药物安全度的指标。常用半数致死量(LD50)和半数有效量(ED50)的比值来表示。治疗指数大表示毒性低,疗效高,用药此较安全 LD50 :median lethal dose,半数致死量表示在规定时间内,通过指定感染途径,使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。 在毒理学中,半数致死量,简称LD50,是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。 ED50: 50% effective dose, 半数有效量,在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量,在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。药物的ED50越小, LD50越大说明药物越安全。 治疗窗(Therapeutic Window) 定义:产生治疗效应的药物浓度范围。 治疗窗的意义:药物浓度太低不产生治疗效应,浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域,该浓度区域常称为“治疗窗”(或称为治疗范围)。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。 三、给药途径和剂型的确定 药物的生物活性受药物的理化性质和剂型的影响,吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。 不同剂型在体内的过程不同,吸收程度与速度也不同。 药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效,给药途径与药物性质决定剂型。 制剂的给药途径 疾病的种类和特点 不同的给药途径 不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同 口服给药 注射给药 直肠给药 局部(皮肤)给药 呼吸道给药 (二) 药物的理化性质及给药途径和剂型的确定 其他因素包括成本、知识产权和节能环保。 通过制剂建立或加强产品知识产权保护 已知化合物的新剂型或晶型 发明新辅料和新工艺 基于制剂专利技术开发药物的 新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。 绿色辅料和环保工艺:禁止使用氟利昂作为气雾剂的抛射剂。 QbD是质量源于设计(Quality by Design)的简称。 药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等,也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲,前者是药品生产和监管主要关心的内容,后者是药品研发和审评的核心内容之一。 该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体,整体地纳入了集药品研发、生产科学(Manufacturing Science)和监管科学(Regulatory Science)为一体的科学范畴,为从根本上提高药品质量提供了科学基础,也为药品监管提供了新的理念和手段。 QbD强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量,在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究,积累翔实的数据,在透彻理解的基础上,确定最佳的产品配方和生产工艺。 QbD模式思路: 确认目标(一个具体药物或制剂及其相关的物理、化学、生物学指标),收集目标相关信息(理论、文献及试验信息) 确定生产方案设计,确定关键影响因素(CQAs),逐步建立设计空间。 最终完成设计并完善整体战略方案,并在整个生命周期中进行有效管理。 QbD理念下的药品制剂设计新方法: 目标产品特征:分析临床用药需要,不同途径、不同剂型 目标产品质量特征TPQP:确立关键质量指标及其影响因素,选择处方和工艺参数的
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