三氧化二砷治疗原发性肝癌.ppt

纳维雅（三氧化二砷） 治疗原发性肝癌 纲 要 一、三氧化二砷在肿瘤干细胞方面的研究进展 二、肝癌内科治疗现状 三、纳维雅（三氧化二砷）治疗肝癌的机理 四、纳维雅（三氧化二砷）治疗肝癌的临床应 用 五、国内外研究状况 传统观念——基因突变理论 肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。 机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块 . Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 传统观念——基因突变理论 但无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。 并且令人失望的是，基于这种对肿瘤生长的传统观念而设计的用来杀灭增殖细胞的治疗方法常常不能治愈肿瘤患者。 新观点:肿瘤的起源——肿瘤干细胞 Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的。 这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞TSCs(Tumor stem cells).  二、肿瘤干细胞提出的实验依据 1958-1997年，各国科学家进行了多项研究： 系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内,移植细胞仅有1-4%能形成新的白血病. 1997年明确了这部分细胞为CD34+CD38-亚群，从而证实了白血病干细胞(LSC)的存在。 肿瘤干细胞提出的实验依据 2001-2003年Muhammad等从乳腺癌患者的乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异的细胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-，发现这类细胞在NOD/SCID鼠中可持续地形成肿瘤。 证实了乳腺癌干细胞的存在。 之后又分离、证实了人脑胶质瘤干细胞的存在，表达神经干细胞标志物CD133及巢蛋白。 三、可明确分离的肿瘤干细胞 目前已明确的有： AML肿瘤干细胞为[Thy1-,CD34+,CD38-] 乳腺癌干细胞为[ESA+,CD44+,CD24/lowLin-] 脑肿瘤干细胞为[CD133+、Nestin ] 肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌等肿瘤干细胞也正在研究中  四、肿瘤干细胞的特点 在肿瘤中的所占的比例较少，通常小于1%. 通常处于静止期（G0期）。 有很强的DNA修复能力。 高表达多药耐药相关蛋白，对细胞毒药物耐受。 都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。 五、研究肿瘤干细胞的理论意义——颠覆了肿瘤治疗的理念 肿瘤的传统治疗： 手术、放疗、化疗缺点:不彻底;复发;严重的副作用 目前大部分化疗药物靶向于正在分裂的细胞，这部分细胞并无肿瘤源性, 其生长依赖于少量干细胞样的细胞，即肿瘤干细胞驱动了肿瘤的发生。而干细胞多处于静止、耐药的状态，化疗对其无效，那么目前的化疗方法只能起到减轻肿瘤负荷的作用。 研究肿瘤干细胞的理论意义——颠覆了肿瘤治疗的理念 肿瘤干细胞更易于对化疗、放疗抵抗。这被认为与多药耐药、抗凋亡蛋白和增强的DNA修复机制有关。 肿瘤干细胞的理论很好地解释了为什么患者在接受抗癌药物治疗后在几乎痊愈的情况下还会复发！ 肿瘤治疗的焦点是杀伤、清除TSC！ 新的疗效评价 针对TSC的靶向治疗很可能还需要新的临床终点以监测疗效。这是因为靶向治疗肿瘤干细胞的药物只针对肿瘤中的一小部分细胞而不是肿瘤的主体。——肿瘤缩小——× 治疗反应需要的时间可能要比细胞毒药物长得多，后者针对的是组成肿瘤主体的快速分裂细胞。而肿瘤干细胞处于相对静止并且耐药状态。 患者生存期仍然是最终的临床终点 纳维雅（三氧化二砷）在肿瘤干细胞方面的研究 Phase 2 study of the efficacy and safety of the combination of arsenic trioxide,interferon alpha, and zidovudine in newly diagnosed chronic adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) 法国、伊朗的科学家用实验证实应用三氧化二砷和IFN能够协同作用而治愈Tax转基因小鼠的ATL。令人惊讶的是，As和IFN联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡，而是选择性清除白血病启动细（LICs）。这一结果强烈提示，持续表达癌基因的是LICs而不是大批白血病细胞。因此，三氧化二砷可能通过消灭LICs而达到长期根除疾病，