NSCLC靶向治疗新进展精选.ppt

肺癌资料新进展-靶向治疗篇 * 一线治疗晚期NSCLC的疗效/安全性和耐受性的RCTII期研究，结果显示对于EGFRm+患者PFS明显优于化疗组，而无突变的化疗组PFS优于G组 Milestone不仅明确EGFR突变在指导EGFR-TKI临床选择中的重要性，更重要的是，使人们对靶点在靶向治疗中的地位有了深刻的认识。对今后靶向药物的研发及临床研究设计思路产生了重要的影响。 * EGFR表皮生长因子细胞增殖和信号转导的受体，与配体结合形成同型或异型二聚体，激活胞内酪氨酸激酶活性，启动下游细胞信号的转导，主要发生在腺癌、腺鳞癌、大细胞癌，而鳞癌突变率很低。28个外显子，三种突变：19外显子del、20外显子插入突变（EGFR-TKI继发性耐药)和18、21外显子替代突变 Kras是Ras家族成员，EGFR信号通路中重要的下游调控基因，Kras基因突变无需EGFR信号即可自动活化该通道并启动下游信号的转导，使NSCLC进展，并对EGFR-TKI失效，是NSCLC不良预后因素，主要见于肺腺癌。 EML4,ALK两个基因位于人类2号染色体P21和P23,倒位融合成融合基因，表达新的融合蛋白，正常人群基因中无该融合基因，常见于既往少量/无吸烟史、年轻患者、其病理类型常见肺腺癌，与EGFR基因突变相互排斥，是EGFR-TKI耐药的另一个原因， ROS1基因是一种原癌基因，跨膜的酪氨酸激酶受体，ROS1基因的融合、过表达或基因突变，均会导致ROS1蛋白的失调。ROS1融合基因阳性的患者PFS短，故术后切除后需更积极的辅助治疗和复发监测，与ALK阳性相似，均常见少量/无吸烟、年轻腺癌患者。和ALK基因在酪氨酸激酶区域的同源性可达49%，在激酶催化区ATP结合位点77%同源，故ALK抑制剂有效 2014年6月，美国国家癌症研究所（NCI）与美国西南肿瘤组(SWOG)，及几家私人基金会和5家制药公司推出了生物标志物驱动的鳞状细胞肺癌新药的前瞻性研究。 成纤维生长因子受体 细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 细胞周期蛋白 * * 少见突变：除19和21突变以外的突变。 首个比较TKI药物治疗晚期肺鳞癌疗效的研究 接受化疗后疾病出现进展，之前都未接受EGFR-YKI药物治疗 * * Luxlung7 全球首个头对头二代VS一代，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。 研究表明 * AZD9291 AURA研究（I期一代EGFR-TKI治疗进展后的剂量爬坡研究）,不同剂量的AZD9291对T790M阳性的患者有很好的抑制作用和治疗效果，总体ORR达到59%，80mg时出现最高ORR，达到66%。对T790M阴性的患者也有不错的治疗效果。（FDA快速批准该药用于T790M阳性患者的治疗) Tiger-X研究，由于其疗效稳定性欠佳，较严重的毒付作用（高血糖症)FDA未批准上市 * 液体活检对组织活检，针对T790M的TKI-Rocilibinib，TIGERX-X基于分子检测技术确定突变状态，然后指导用药选择，虽然研究结果提示R并未表现足够的临床效用，该药黯然离场。但从侧面证明了T790M基因检测敏感性商，血液甚至是尿液检验样本可以与传统组织样本媲美。 该试验取得548例EGFR阳性患者安全性数据，其中443例有R疗效数据。其中540例完成组织检测，482例留存血样，213留存尿样。 * J-ALEX研究目前第二次 * 合理安排出场顺序，多个ALK-TKI完成ALK+NSCLC的完美接力 * BRAF为一种鸟苷酸结合蛋白RAS活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路中发挥作用， BRAF V600突变体的产生显著增强了BRAF的活性，导致癌细胞分裂 * 研究 * Cabozantinib已获准用于进展期转移性髓样甲状腺癌 * 此外， * ROS1编码一种受体酪氨酸激酶（RTK），与细胞生长/增值/分化/生存有关 * * C-MET原癌基因属于PTKs（蛋白酪氨酸激酶)家族中Ron亚族，编码c-met蛋白 MET活化形式多样，包括MET基因扩增、MET蛋白过表达和MET基因突变。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是2.2%腺癌的关键驱动基因。2014ASCO会议报告了克做替尼(MET/ALK/ROS1靶向抑制剂）约33%患者获得PR * MET exon14编码MET的关键负性调控区，参与MET蛋白的泛素化和降解。此结构缺失可增加met的稳定性和引起下游信号的持续激活。Met exon 14在转录水平跳跃缺失。2014ASCO会议报告了克做替尼(MET/ALK/ROS1靶向抑制剂）约33%患者获得PR * Ipilimumab人源化抗CTLA-4的IgG1单克隆抗体. Tr