药物化学第七章.ppt

教学大纲要求 1.掌握点： 烷化剂（盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂）及抗代谢（氟尿嘧啶）抗肿瘤药物的结构特点、性质及临床应用； 2.熟悉点： （1）烷化剂及抗代谢抗肿瘤药物的作用机制； （2）目前抗癌化疗中的主要问题-化疗药全身性毒副作用及肿瘤多药的耐药性 3.了解点： 传统化疗药物的结构优化新思路-靶向抗癌药物研究（课题组） 概述 肿瘤是细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。 仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 概述 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 cancer 癌 概述 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗） 性 质 缺 点 只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官） 结构修饰 先导化合物----氮芥 降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 结构修饰 氧氮芥  环磷酰胺(癌得星) Cyclophosphamide P-[N,N-双（β－氯乙基）]－1－氧－3－氮－2-磷杂环己烷－P－氧化物一水合物 思考题 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？ 答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4－酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。 二溴甘露醇 DBM 二溴卫矛醇 DBD 思考题 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。 答：顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。 发 现 发展过程 1969年首次报道 –顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 –以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 概 述 作用机制 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。 临床应用 抗瘤谱较窄 –相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少 性 质 （1）本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。 临床用途 合 成 代表药物 作用机制 临床应用及解救方法 治疗 –急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 有效 –头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌 习 题 1. 化学结构为右图的药物属于哪一类 A．烷化剂 B. 抗肿瘤天然产物 C. 抗肿瘤金属配合物 D. 抗代谢物 习 题 习 题 习 题 习 题 国内十大抗肿瘤药物研发公司 　　1 江苏连云港恒瑞医药股份有限公司 　　2 深圳万乐药业有限公司 3 上海罗氏制药有限公司 　　4 海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂 　　5 江苏连云港豪森制药有限公司 　　6 浙江海天药业股份有限公司 　　7 北京四环制药厂 　　8 吉林长春力尔凡药业有限公司 　　9 北京协和药业有限公司 　　10 美国礼来公司 江苏连云港恒瑞医药股份有限公司 抗肿瘤药主要有艾恒（注射用奥沙利铂）、匹服平（异环磷酰胺）、来曲唑片、艾丰（去氧氟尿苷胶囊）、亚叶酸钙注射液（同奥）、注射用盐酸拓扑替康（艾妥）等。 深圳万乐药业有限公司 抗肿瘤药主要有注射用盐酸吡柔比星、注射用盐酸阿柔比星、注射用盐酸多柔比星、注射用硫酸长春新碱、注射用硫酸羟喜树碱、匹服平（异环磷