2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究.doc

2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究 研究背景 艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染所致的传染性疾病，1981 年在美国首次报道发现艾滋病以来，艾滋病迅速在全球范围内蔓延和扩散，因其缺乏治愈艾滋病的方法，致使感染者将在恐惧的等待中，渐渐走向死亡，因此人们将艾滋病称为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。艾滋病并不是简单的医学问题，因其治疗费用昂贵，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担以及严重的社会问题。 目前，对于艾滋病的治疗采用“鸡尾酒疗法”效果较好，可以使受到艾滋病的发病率和死亡率都有了相当的控制。阿巴卡韦是“鸡尾酒疗法”的主要药物，它具有口服生物利用率高，并可进入中枢神经系统，而且耐药性慢等特点。因此，研究阿巴卡韦的合成对于艾滋病的治疗有着重要的意义。 阿巴卡韦简介 阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，它是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下2条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用：①竞争性地抑制2-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA链的合成。 具有良好的抗人类免疫缺陷病毒活性，交叉耐药性较小，与拉米夫定、齐多夫定联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的重要成分之一。 国内外发展现状 阿巴卡韦最早由英国的葛兰素韦康公司生产，是葛兰素史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物是的一种，与齐多夫定、拉米夫定共同组成“三协唯”药物。1998年美国FDA批准硫酸阿巴卡韦的片剂和口服液上市，已在世界28个国家和地区销售，2000年就有3.5亿美元的销售额，2005年达到7.5亿美元，大有取代AZT的趋势，其市场前景普遍看好。 硫酸阿波卡韦 硫酸阿巴卡韦片剂及其口服液2000年在中国授权，2002年上市，原有药品行政保护，但已于2007年10月28日到期。由于该品种工艺技术难度很大，目前国内尚未有生产厂家。 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶是合成 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的重要中间体，对于阿巴卡韦的合成起着重要的作用，在市场上的需求量很大，而且价格比较高，因此对于 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法改进和收率的提高对阿巴卡韦的收率和市场前景有着重要作用。 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的性状 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐[46]是淡黄色至淡红色结晶性粉末，其含量：≥99.0%，熔点：＞300℃，干燥失重：≤0.5%，其分子式为 C4H7N4Cl。 英文名称为：2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidine，化学结构式见图 1-6。 研究方案 研究目标 通过自主的研究来合成阿巴卡韦，开发国内市场，满足国内需求，增强国内品牌的市场竞争力，使因艾滋病病毒所致的艾滋病的发病率以及死亡率都得到了一定的控制，使进展期和晚期的患者获得显著地临床改善以及生存期延长。 研究内容 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成 通过对反应机理的研究，对 2-氨基-4,6-二羟基嘧啶和 2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶两个中间产物的实验工艺条件进行优化 考察诸因素（催化剂用量、反应温度等）对 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐合成反应的影响，并分析实验结果，筛选出最佳合成条件 拟采取的技术路线和实验方案 通过对 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法大量的文献检索，根据 2,5-二氨基4,6-二羟基嘧啶起始原料采用的不同，合成路线主要有以下 3 种：（1）、以丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，经过环合和亚硝化以及还原得到产物；（2）、以 2-肟基丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，经过环合和还原得到产物；（3）、2-氨基丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，直接进行环合得到产物。 根据以上三种方法都可以对 2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶进行合成，虽然第三种方法简便，但由于原料 2-氨基丙二酸二乙酯的价格较高，从而使生产的成本高，因此工业生产中一般经过还原 2-氨基-4,6-羟基-5-亚硝酸嘧啶来制备，同时由于在反应过程中用到了保险粉或铁粉-盐酸作为还原剂，往往在反应后会产生大量得“三废”，从而导致严重的环境污染。与其他还原法相比，催化氢化反应具有选择性强，其产物单纯，在这个反应中仅消耗氢气，其单耗低，并且催化剂可以回收连续使用或再生。不但反应条件温和而且收率还高，同时反应后得到的产品质量比较稳定，特别是不会对环境造成污染，使得其在工业应用上具有