第十四章.ppt

第十四章 靶 向 制 剂 （targeted drug delivery system，TDDS） 第一节 概述 传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体内系统循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。 要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。 靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。 具有靶向作用的“药物” 小分子药物 单克隆抗体 药物载体制剂 最终都要实现药物在肿瘤组织中的富集和释放。 如果一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学研究中的靶向制剂的定义。 一. 靶向制剂的含义： 靶向给药系统（ targeted drug delivery system，TDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。 二. 分类 1. 按靶标不同： 一级靶向制剂：到达特定的靶组织或靶器官； 二级：指到达特定的细胞； 三级：指到达细胞内特定的部位 2. 从方法上 (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬，从而产生体内不均匀分布。 是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程被运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官并聚集，逐渐释放药物而发挥疗效。 被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小，其次，取决于微粒表面性质。 100nm 骨髓 3μm 肝、脾 7~12μm 肺 被动靶向制剂的载体： 乳剂(有淋巴亲和性) 脂质体 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。 (2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于 4μm。 载药微粒表面经亲水性高分子材料修饰，使其在血液中不易被巨噬细胞吞噬，再在微粒表面连接上特定的配体或单克隆抗体，通过生物识别作用于靶细胞上的受体结合。 药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后被激活，发挥作用。 (3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation) 应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。 三、 靶向制剂的作用特点 使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。 四、靶向性评价 1. 相对摄取率re re=(AUCi)p / (AUCi)s AUCi：由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积； p：药物的靶向制剂 s：对照的普通溶液制剂。 re表示不同制剂对同一组织或器官的选择性 re1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 2. 靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶 AUC：组织或器官的药物浓度-时间曲线下的面积； te：表示同一制剂对不同组织或器官的选择性 te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。 3. 峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p / (Cmax )s Cmax：某个组织或器官中药物的峰浓度； p：药物制剂 s：药物溶液 Ce：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 第二节 被动靶向制剂 被动靶向制剂：利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程