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肾素-血管紧张素-醛固酮治疗心力衰竭的研究进展 现在，心力衰竭仍然是全世界发病率和死亡率较高的疾病，同时也有大量的医疗成本。此外，严重心力衰竭的快速发展使生活复杂化，需要紧急处理。因此，为了降低心力衰竭患者的死亡率和再次住院率，缓解患者的症状，控制心力衰竭患者的急性发作，提高心力衰竭患者的生活质量和活动能力。本文介绍直接肾素抑制剂阿利吉仑、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696、钙离子增敏剂左西孟旦、人重组B型利钠肽(BNP)奈西立肽等新药的研究进展。 1 阿利吉仑的药代动力学 直接肾素抑制剂的发展要追溯到20世纪80年代,主要有依那吉仑、雷米吉仑以及占吉仑,但是它们的生物利用度极低(2%)、半衰期短、特异性差、低效能。阿利吉仑是第一类非肽、口服有效的直接肾素抑制剂,其半衰期为45 h。它既可抑制肾素及肾素原的活性,还可减低血浆肾素活性［１］。一项应用于自发性高血压大鼠的研究,阿利吉仑抑制组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性作用优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)［２］,可以有效地降低血压。 1.1 降低肾素及血管紧张素 Seed等［１］首次对心力衰竭患者进行了阿利吉仑的验证研究,将27例心力衰竭患者[纽约心功能(NYHA)分级Ⅱ~Ⅲ级、左室射血分数(LVEF)≤35%]随机分配到阿利吉仑组及雷米普利组,比较两组血浆肾素下降水平及血管紧张素 Ⅱ 和醛固酮水平,发现阿利吉仑降低肾素及血管紧张素的水平优于雷米普利。将ALOFT研究中322例心力衰竭患者随机分为阿利吉仑(150 mg/d)组和安慰剂组,治疗3个月,结果表明,阿利吉仑与安慰剂相比可显著降低血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平(P=0.01),另外,超声心动图评估左室功能发现,二尖瓣反流量、E/A比值、二尖瓣环处二尖瓣舒张早期血流速度明显下降［３］。但是其中33% 的患者同时服用醛固酮受体拮抗剂(MRA),意味着有相当大比例的患者在同时接受3种RAAS阻滞剂治疗,这种治疗方案的安全性还有待于长时间的观察及研究。ASPIRE研究［４］选取心肌梗死后左室功能不全的患者,服用阿利吉仑联合β受体阻滞剂及ACEI或ARB,通过超声心动图评估左室功能,没有改善左室收缩末容积。因此,阿利吉仑可有效抑制RAAS,降低血压,但对心功能改善是否获益仍需要进一步研究。 1.2 不良事件的发生 有研究显示,阿利吉仑可导致轻微的低血压、高钾血症及肌酐水平升高［３－４］。另外,心力衰竭患者常服用多种RAAS阻断剂ACEI、ARB、MRA以及直接肾素抑制剂。Pitt等［５］对于在RAAS阻断剂基础上加用阿利吉仑后的安全性和有效性进行了post-hoc亚组分析,两组间不良事件(肾功能不全、低血压、高血钾)的发生率无明显差别。 另一项观察首要终点事件———心血管病和肾病入院或死亡的ALTITUDE研究［６］,通过对8 561例患者随访32个月后,阿利吉仑组和安慰剂组主要复合终点事件的发生率分别为17.9% 和16.8%(HR=1.08,95%CI:0.98~1.20,P=0.14);阿利吉仑组发生中风的相对风险增加25% (HR=1.25,95%CI:0.98~1.60,P=0.070);两组血清肌酐的水平及终末期肾病进展速度的发生率均加倍升高。该研究由于不良反应发生率较高被建议停止。有研究显示,阿利吉仑组的蛋白尿水平低于安慰剂组,血钾水平及低血压的发生率显著高于安慰剂组［７］。 1.3 急性失偿还性心力衰竭的治疗 关于阿利吉仑用于LVEF减低的心力衰竭(HFrEF)治疗的大规模临床试验正在进行中。ATMOSPHERE研究［８］,通过对HFrEF患者应用阿利吉仑加用依那普利或单独使用依那普利进行比较,该研究的首要终点是复合心血管死亡及因心力衰竭住院率。ASTRONAUT研究［９］评估了急性失代偿性心力衰竭早期应用阿利吉仑治疗是否可推迟心血管病死亡及因心力衰竭的住院率。这两项研究的目的是为了定义阿利吉仑用于治疗心力衰竭的有效性和安全性。另外,ARIANA -CHF-RD［１０］是一项关于阿利吉仑对心力衰竭患者肾功能影响的研究。已有研究证明,阿利吉仑可以改善健康志愿者的肾血流量［１１］。 2 血管紧张素受体脑咖啡因酶抑制剂 2.1 血管紧张素及缓激肽、a型利钠肽、cnp的组成 脑啡肽酶广泛分布于全身各处,肾近曲小管处浓度最高;脑啡肽酶参与了各种内源性血管活性多肽的分解,包括血管紧张素Ⅰ、缓激肽、内皮素-1、A型利钠肽(ANP)、BNP、CNP。因此,脑啡肽酶抑制剂可以产生影响血流动力学的效应［１２］。坎沙曲是第一个应用于临床的脑啡肽酶抑制剂,可小幅度降低血压。坎沙曲还可升高心力衰竭患者的ANP及BNP水平,但是同时可升高血管阻力及降低心指数