48抗恶性肿瘤药物.pptx

第四十八章 抗恶性肿瘤药物Antineoplastic Drugs秦渝兵昆明医学院药理教研室概 述恶性肿瘤的传统治疗方法 ? 手术 ? 放疗 ? 化疗（药物治疗） ? 中医治疗化疗适应证 ? 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 ? 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 ? 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 ? 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者 化疗的两大障碍 ? 毒性反应? 耐药性恶性肿瘤治疗的新方向 ? 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 ? 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入 靶细胞恶性肿瘤治疗的新药物 ? 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） ? 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） ? 肿瘤细胞凋亡诱导药 ? 抗肿瘤侵袭及转移药 ? 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） ? 肿瘤耐药性逆转药 ? 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制 一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 ? 烷化剂 ? 抗代谢药 ? 抗肿瘤抗生素 ? 抗肿瘤植物药 ? 激素 ? 其它（铂类、酶） 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 ? 干扰核酸生物合成的药物 ? 影响DNA结构与功能的药物 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 ? 干扰蛋白质合成与功能的药物 ? 影响激素平衡的药物 二、作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制?无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 132细胞增殖周期动力学2001年生理学或医学奖：1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3. Timothy Hunt (1943-, UK)生长比率（growth fraction，GF）控制点（check point）2. 生物化学角度 ? 干扰核酸生物合成 ? 直接影响DNA结构与功能 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成 ? 干扰蛋白质合成与功能 ? 调节激素平衡 第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。P551二、影响DNA结构与功能的药物1. 烷化剂 ? 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 ? 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应?交叉联结或脱嘌呤?DNA链断裂或复制时碱基配对错码?DNA结构和功能损害/细胞死亡 ? 分类及代表药（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺?磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、?急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛? 化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。2. 破坏DNA的抗生素类 ? 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合?DNA链断裂?复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 ? 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。3. 破坏DNA的铂类配合物 ? 顺铂