HIV 1蛋白酶与抑制剂结合中桥接水分子作用的QM／MM研究.PDF

第２３卷　第１期 山 东 科 学 Ｖｏｌ．２３　Ｎｏ．１ ２０１０年２月 ＳＨＡＮＤＯＮＧＳＣＩＥＮＣＥ Ｆｅｂ．２０１０ 文章编号：１００２４０２６（２０１０）０１０００１０５ ＨＩＶ１蛋白酶与抑制剂结合中 桥接水分子作用的ＱＭ／ＭＭ研究  张玉新，张少龙 ，张庆刚 （山东师范大学物理与电子科学学院，山东 济南２５００１４） 摘要：对ＨＩＶ１蛋白酶与抑制剂２ＡＨ和４ＡＨ结合的两个复合物体系进行了水溶液环境下量子力学分子力学 混合方法（ｈｙｂｒｉｄＱＭ／ＭＭ）的１ｎｓ分子动力学模拟，用ＭＭＧＢＳＡ方法得到桥接水分子Ｗ３０１与ＨＩＶ１蛋白酶 和抑制剂结合体的结合自由能分别为－２４．９３ｋＪ／ｍｏｌ和－２０．２９ｋＪ／ｍｏｌ，表明Ｗ３０１在抑制剂和ＨＩＶ１蛋白 酶结合的过程中起到了不能被忽略的作用。 关键词：ｈｙｂｒｉｄＱＭ／ＭＭ方法；ＡＭ１方法；Ｗ３０１水分子；结合自由能；ＭＭＧＢＳＡ 中图分类号：Ｏ６４１．１２　　　文献标识码：Ａ ＨｙｂｒｉｄＱＭ／ＭＭＳｔｕｄｙｏｎＩｎｔｅｒｆａｃｉａｌＷａｔｅｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｆｆｅｃｔｓ ｉｎｔｈｅＢｉｎｄｉｎｇｏｆＨＩＶ１ＰｒｏｔｅａｓｅａｎｄＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＺＨＡＮＧＹｕｘｉｎ，ＺＨＡＮＧＳｈａｏｌｏｎｇ，ＺＨＡＮＧＱｉｎｇｇａｎｇ （ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈｙｓｉｃｓａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＳｈａｎｄｏｎｇＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ２５００１４，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄ１ｎｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｙｎａｍｉｃｓｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｈｙｂｒｉｄｑｕａｎｔｕｍ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ／ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｃｓ（ＱＭ／ＭＭ）ｆｏｒｔｗｏｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｈａｔｗｅｒｅｆｏｒｍｅｄｂｙｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆＨＩＶ１ ｐｒｏｔｅａｓｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒ２ＡＨａｎｄ４ＡＨｉｎｗａｔｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｆｒｅｅｅｎｅｒｇｙｏｆｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅＷ３０１ａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆＨＩＶ１ｐｒｏｔｅａｓｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ２ＡＨａｎｄ４ＡＨｂｙＭＭＧＢＳＡ ｗｅｒｅ－２４．９３ｋＪ／ｍｏｌａｎｄ－２０．２９ｋＪ／ｍｏｌ．ＩｔｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＷ３０１ｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎ ｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆＨＩＶ１ｐｒｏｔｅａｓｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｏｉｔｗａｓｎｏｔｎｅｇｌｅｃｔａｂｌｅ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｙｂｒｉｄＱＭ／ＭＭ；ＡＭ１；Ｗ３０１；ｂｉｎｄｉｎｇｆｒｅｅｅｎｅｒｇｙ；ＭＭＧＢＳＡ 　　ＨＩＶ１蛋白酶对ＨＩＶ１病毒的复制至关重要，是开发抗艾滋病毒药物的重要靶标。抑制剂可以对ＨＩＶ１ 蛋白酶的活性起到抑制作用。ＨＩＶ１蛋白酶的活性区域被两个富含甘氨酸的 发卡遮盖，未与底物或抑制 β 剂结合时发卡处于开口状态，抑制剂进入内部后发卡关闭，底物不能进入，从而使 ＨＩＶ１蛋白酶失去活 ［１］ 性 。目前已有９种蛋白酶抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于临床治疗。 对ＨＩＶ１蛋白酶与抑制剂复合物的结晶结构的大量研究发现，两个富含甘氨酸的 发卡通过一个桥接 β 水分子 ［２－４］ ［３］ Ｗ３０１