采用溶出曲线评价口服固体制剂.ppt

采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质---日本作法 日本于1998 年推出的“薬品品質再評価工程”的主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度; 使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。 采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估。 其内容是: 通过“在严格的溶出度试验条件下, 在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求, 来提高体内外相关性 , 从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分研究。 最终延伸至: 使用溶出曲线来严格控制药品的内在品质。 日本“薬品品質再評価工程”实施的理念: 药物主要在消化道吸收, 由于人体内环境千差万别, 故消化道内的体液pH值也各不相同。一个优良药物, 应不受pH 值的影响, 在各种环境下均能有所释放、从而被吸收; 而一个低品质药物, 则可能只在一种pH值介质中释放、在其他pH值介质中就难有表现了。 所以日本规定采用4种不同pH值的溶出介质来模拟消化道内的体液 分别为1.2 , 4.0 , 6.8 和水 。 溶出介质中如加入表面活性剂 不可加入有机溶剂 , 也应尽可能采用低浓度, 以增强对于不同来源的同一药品进行评价时的区分力, 进而体现出彼此间制剂工艺的优良与否。同时, 转速为模拟人体消化器官的蠕动。 所以一个高品质药品, 应能在低转速条件下也能具有一定的释放, 这样便可保证其对于中老年患者的有效性和广泛性。所以, 衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低转速下、在各种pH 值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。 日本将该思路引伸至仿制药的质量评价, 要求仿制药必须达到以下3项要求: 1 生产规 10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。 2 在至少4种pH值溶出介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较, 均应一致，即f2 因子大于50 ; 且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。 3 产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等, 均采用溶出曲线的一致性来评价。 ---美国作法 美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量,即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况; 其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点,并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估 f2因子需大于50 。 该做法的出发点与日本是完全一致的, 仅是日本采用4条曲线来评价, 美国选取了其中1条最能反映内在质量的曲线而已。 该pH值选取的出发点一般可有: 1 该药物在体内消化道吸收部位的pH值; 2 最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线; 3 4条溶出曲线中最难做到的那条,即溶解度最低的那条。 美国FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月推出了“固体制剂溶出曲线数据库” / script s/ cder/dissolution/ ,该数据库每季度更新1次。并对收到的比较集中的问题, 特地设立了回答网址: /cder/ dmethods/ FAQ.htm 该部还指出, 每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成不变, 可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 采用溶出曲线评价固体制剂品质意义 采用溶出度对比研究的方式, 如研制产品与已上市产品在体外达到“质量等同”, 可提高体内生物等效性试验的成功率, 而且在符合进一步条件下还有可能免除人体生物等效性试验。 通过溶出曲线, 可以直观反映药物的体外释放速度和程度。因此, 借助溶出曲线评价体系, 也有利于指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要求, 对产品体外质量进行更全面的研究。 具体试验方案设计 选择参比制剂--- 查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。 选取一个在有效期内批号的样品进行试验,一般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。 采用多条溶出曲线剖析参比制剂 溶出介质的选择--- 普通制剂 1 酸性药物制剂pH值分别为:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水； 2 中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为:1.2、3.0-5.0、6.8和水； 3 难溶性药物制剂pH值分别为:1.2、4.0-4.5、6.8和水； 4 肠溶制剂pH值分别为:1.2、6.0、6.8和水。 缓控释制剂 pH值分别为:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 溶出曲线的测定 测定时间点的设定--- 普通制剂和肠溶制剂可为: 5、10、15、20、30、45、60、90、120