抗恶性肿瘤药2010.pptx

 Chemotherapeutic drugs; 第四十五章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic drugs;抗肿瘤药物的生化作用机制及分类 细 胞 毒 类 （一）.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 杀灭增殖细胞群中各期细胞，烷化剂、抗生素 特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身 （二）.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅杀灭某一期的增殖细胞 抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期 特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶 非 细 胞 毒 类;耐药性机制： 天然耐药性 获得耐药性、MDR: 摄取减少 活化降低 灭活增加 外排增加 靶位改变：受体、靶酶 ;细 胞 毒 类;核苷酸;（二）破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱（拓扑异构酶抑制剂） （三）嵌入DNA干扰转录RNA的药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等;（四）影响蛋白质合成与功能的药物 ①影响纺锤丝的形成和功能 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 ②干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 ③影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶 ;非 细 胞 毒 类;常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药 作用特点： 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸 ; 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药 作用特点： 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等;6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 作用特点： 1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别??醇合用时应注意减量 3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍;羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应;阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特点： 1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应;二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害;环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 作用特点 1.在肝经P450氧化生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 ;噻替派（TSPA） 与细胞内DNA的碱基结合 选择性较高，抗瘤谱较广 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类 在体内解离后起烷化作用 慢性粒细胞白血病（急变无效） ;（二）破坏DNA的铂类配合物;（三）抗生素类; 博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM） 作用特点 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂；与铜、铁结合，生成氧自由基， 使DNA断裂 作用于G2及M期 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应