治疗非小细胞肺癌特效药舍瑞替尼.docx

治疗非小细胞肺癌特效药舍瑞替尼 ceridib（暂时绰号为shireisan，简称ziewni）的中文名字：5-氯-n。 1 治疗无效的nsclc的治疗 舍瑞替尼用于治疗ALK阳性转移性NSCLC,尤其是对美国辉瑞制药公司的克唑替尼( crizotinib) 治疗无效或者不能耐受的患者。美国FDA加速审批的依据是根据治疗NSCLC患者的肿瘤缓解率和缓解的持续时间,而患者的生存状态或疾病相关症状的改善尚未确定。继续批准此适应证需要视今后的临床验证试验结果,表明有临床获益而定。 2 调整剂量用药 2. 1 推荐剂量推荐剂量为 750 mg,qd,po,直至病情恶化或不能耐受为止。舍瑞替尼应空腹吞服,不能在餐后2 h内服用。如果患者错过当日用药,应尽可能在下一次预定服药时间前12 h内补服。对于有中度至严重肝受损患者,尚未确定推荐剂量。 2. 2因不良反应需调整剂量服用舍瑞替尼会出现胃肠道毒性、肝毒性、间质性肺疾病、高血糖和心动过缓等不良反应,视严重程度应调整剂量或停止服药。约60% 患者用推荐剂量开始治疗,至少需要一次减少剂量,而首次服药至减少剂量的中位时间为7周。不能耐受每日300 mg剂量的患者应终止治疗。 2. 3与强CYP3A4抑制药同服需要调整剂量治疗期间应避免同时服用强CYP3A抑制药,若不可避免,应将舍瑞替尼的剂量减少至150 mg,待强CYP3A抑制药停服后,再恢复原推荐剂量750 mg。 3 间质性肺疾病/肺炎治疗 3. 1严重或持续性胃肠道毒性有38% 的患者服药后会出现腹泻、恶心、呕吐或腹痛,若止吐或止泻药不起作用,可停服,减少舍瑞替尼服药剂量至150 mg,待不良反应消失后,再恢复原推荐剂量。 3. 2肝毒性舍瑞替尼可能引起肝毒性。每个月至少检查一次肝功能,出现异常可减少剂量或终止服药。当丙氨酸氨基转移酶( alanine aminotransferase,ALT)或天冬氨酸氨基转移酶( aspartale amino transferase,AST) 升高≥5倍正常值上限或总胆红素升高≤2倍正常值上限时,应停止服药,直至ALT或AST的基线≤2倍正常值上限,恢复服用舍瑞替尼150 mg。若ALT或AST升高 3倍正常值上限; 以及在没有胆汁淤积症和溶血反应时,总胆红素升高 2倍正常值上限,应永久终止服药。 3. 3 间质性肺疾病 / 肺炎 有 4% 患者服药后会发生间质性肺疾病/肺炎,一旦确诊,应永久终止服用舍瑞替尼,改为针对间质性肺疾病/肺炎治疗。 3. 4 QT间期延长舍瑞替尼可能使QTc间期延长,凡有充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常者或正在服用已知能延长QTc间期药物的患者,必须监测心电图和电解质。对于在至少2个独立监测的心电图,若QT间期≥0. 481 s,应暂停服药,直至QT间期 0. 481 s或恢复至基线后给予150 mg; 若QT间期延长,尖端扭转或多形性室性心动过速或有体征和严重症状应永久停止治疗。 3. 5高血糖舍瑞替尼可能使患者血糖升高,若进行最佳的抗高血糖治疗,血糖值仍持续 13. 9 mol·L 3. 6心动过缓舍瑞替尼可能致心动过缓,心动过缓的定义为心率 50次·min 3. 7胚胎胎儿毒性妊娠妇女服用舍瑞替尼可危害胎儿。在动物实验研究中,孕大鼠和孕兔在器官形成期给予舍瑞替尼,母体血浆接触药物低于推荐人用最大剂量750 mg,可致大鼠和兔的仔胎骨骼异常。对有生殖潜能的女性,用舍瑞替尼治疗期间和完成治疗后至少2周需有效避孕。 4 生育力的影响 4. 1致癌、致突变、生殖毒性尚未对舍瑞替尼进行致癌性研究。舍瑞替尼没有致突变作用,在体外细菌回复突变试验( Ames) 为阴性; 但在体外细胞遗传学试验,用人淋巴细胞和TK6细胞的微核进行测定,显示出有细胞遗传毒性。在体内大鼠微核实验,不会致染色体断裂。尚没有对人类生育力影响的试验数据。也没有进行生育力及早期胚胎发育的试验研究。在猴和大鼠中进行的一般毒理学研究,按人用推荐剂量为750 mg,其接触药 物的浓度-时间曲线 下面积( concentration - time curves under are,AUC) 分别大于人暴露量的0. 5和1. 5倍时,对雄性或雌性动物的生殖器官无不良影响。 4. 2动物药理毒理学非临床动物模型靶器官包括,但不限于胰腺、胆胰管、胃肠道道和肝脏。在大鼠中按人推荐剂量AUC的1. 5倍给药,观察到胰腺局灶性腺泡细胞萎缩。若大鼠接触药物≥5% 人推荐剂量AUC时,观察到胆胰管和胆管坏死。猴接触≥0. 5倍人推荐剂量的AUC时,出现胆管炎症和空泡化,给予猴0. 5倍人推荐剂量的AUC时,与大鼠的接触量相似,出现十二指肠频繁最小坏死和出血。舍瑞替尼在大鼠中能跨越血-脑脊液屏障,大脑与血接触药