alk阳性非小细胞肺癌治疗的进展.docx

alk阳性非小细胞肺癌治疗的进展 肺癌是世界上发病率和致死率最高的肿瘤，占全球肿瘤新潮的11.6%，也占与肿瘤相关的死亡率的18.4%。 1 基因融合的基础 ALK是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。在NSCLC中，约3%-7%的患者存在ALK基因融合，以A LK酪氨酸激酶区与棘皮动物微管结合蛋白（echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)5’端在2号染色体短臂上发生倒置形成基因融合最为常见。除了EML4-ALK之外，与ALK基因发生融合的其他基因还包括TFG和KIF5B等 2 恩沙替尼非严重毒性剂量的检测 盐酸恩沙替尼胶囊（ensartinib hydrochloride capsule,X-396，商品名贝美纳TM）是由贝达药业有限公司（简称贝达药业）和控股子公司美国Xcovery共同开发新型口服的二代强效的、高选择性ALK-TKI。在分子水平上，对ALK酪氨酸激酶的半数抑制浓度（50%inhibitory concentration,IC 细胞水平（EM L4-A LK融合基因阳性肺癌细胞株H3122）上，恩沙替尼可抑制A LK磷酸化，同时伴有对下游靶点细胞外调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB）的相应抑制。恩沙替尼对肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果 恩沙替尼和同类药的作用靶点参见表1。克唑替尼是一种口服的ATP竞争性小分子抑制剂，其作用靶点为ALK、MET和ROS1 毒理学研究数据显示，在SD大鼠的10 d重复给药毒性试验中，20 mg/kg、40 mg/kg和80 mg/kg剂量组均未观察到与药物相关的毒性反应，因此恩沙替尼的非严重毒性剂量定义为80 mg/kg。在NST剂量下，仅可观察到丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）的升高，幅度小于50% 3 效率动态 在动物模型中，恩沙替尼表现出了很高的抗肿瘤活性，特别是针对ALK驱动的中枢神经系统转移 4 恩沙替尼的临床研究 临床前药代动力学（pharmacokinetics,PK）研究显示，恩沙替尼在体内达峰时间（T 现有美国I期临床研究中的PK分析结果表明，每日一次口服恩沙替尼50 mg-225 mg后，血浆药物峰浓度（C 5 临床研究 恩沙替尼已在国内外开展了多项临床研究，涵盖肺癌、晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等多个瘤种，现将已开展研究的基本信息总结如下，见表2。 5.1 i期临床研究 恩沙替尼首次人体临床试验（NC 一项正在国内开展的评价恩沙替尼在中国ALK阳性晚期NSCLC患者中安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究（NC 此外，恩沙替尼已完成了在健康志愿者开展的评价进食对盐酸恩沙替尼的药代动力学影响的I期临床试验（NC、在健康志愿者中评价单次口服盐酸恩沙替尼胶囊的随机、开放、两制剂、双周期、双交叉空腹和餐后状态下生物等效性试验（NC以及评价[ 5.2 临床疗效评价 基于上述I期/II期临床试验的积极结果，一项在中国开展的单臂、开放性、多中心的II期注册性临床研究已于2018年完成入组（NC，这项研究旨在评价恩沙替尼胶囊治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性 一项评价恩沙替尼胶囊治疗ALK阳性NSCLC伴脑转移患者疗效和安全性的单臂、开放、多中心II期临床研究（NC正在国内开展，计划入组约27例ALK阳性NSCLC伴颅内至少有一处可测量病灶的脑转移患者，主要终点指标为RANO（神经-肿瘤疗效评价）标准确定的颅内有可测量病灶患者的颅内客观缓解率（intracranial objective response rate,iORR）。截止至2019年9月24日，共7例受试者入组并接受恩沙替尼连续给药治疗。同时，在美国开展的评价恩沙替尼治疗复发或难治性晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或ALK/ROS1基因突变的组织细胞疾病的II期临床研究（儿科MATCH临床试验，NC也在进行当中。 5.3 第三阶段的临床研究 一项随机、开放、国际多中心的III期临床研究（eXalt3研究，NC 5.4 恩沙替尼对alk阳性nsclc合并脑转移患者的疗效 在美国开展的恩沙替尼首次人体I期/II期临床试验（NC共纳入29例基线合并脑转移的晚期ALK阳性NSCLC患者 在中国开展的II期