alk阳性非小细胞肺癌克唑替尼耐药机制研究进展.docx

alk阳性非小细胞肺癌克唑替尼耐药机制研究进展 随着第二代荧光成像（ngs）等分子诊断技术的深入研究和靶点药物的开发，分子靶点疗法已成为明末非小细胞肺癌（gsc）的主要治疗方法。棘皮动物微管蛋白4-间变淋巴瘤激酶 (echinoderm microtubule associated like4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK) 融合基因2007年首次由Soda等发现, 并被证实为肺癌驱动基因 1 安全性与耐药效果 色瑞替尼是一种口服ATP竞争性小分子ALK抑制剂, 和克唑替尼比较, 其抑制ALK阳性NSCLC细胞的效力高20倍, 可克服包括I1171T、S1206Y、G1269A和L1196M等大部分克唑替尼获得性耐药相关的ALK突变。2014年4月美国FDA批准色瑞替尼可用于对克唑替尼耐药或不能耐受的ALK阳性NSCLC患者。既往一项随机的Ⅲ期研究 (ASCEND-4) 结果显示, 色瑞替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者时, 与铂类化疗药物相比, 具有更好的疗效, ORR和PFS分别达72.5%和16.6个月;此外在该研究中, 色瑞替尼还表现出了强大的颅内抗肿瘤活性 阿来替尼是一种具有高CNS通透性、高度选择性的ALK-TKIs, 可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变, 包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L、1151Tins等。FDA于2015年12月批准阿来替尼用于克唑替尼治疗后病情进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗中。一项来自日本的Ⅲ期研究 (J-ALEX) 结果显示, 阿来替尼用于未接受过克唑替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者, ORR为92%, 中位PFS尚未达到, 与克唑替尼相比, 明显延长了患者的PFS 布格替尼是一种强效ALK和表皮生长因子受体 (EGFR) 的双重抑制剂, 对克唑替尼耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗肿瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期临床研究 (NC 显示, 布格替尼用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者, 中位PFS为12.9个月, ORR为69% 劳拉替尼是一种高选择性、高CNS渗透性、高效的第三代ALK-TKIs。既往研究表明, 第一、二代ALK-TKIs对G1202R耐药突变均不敏感, 而劳拉替尼具有高选择性, 对包括G1202R在内的几乎所有ALK耐药突变具有较好的抗肿瘤活性 2 处于临床试验阶段的alk-tkis 恩沙替尼 (Ensartinib) 是一种新型ALK-TKI, 与克唑替尼相比, 其抑制ALK阳性NSCLC细胞生长的效力高出10倍, 具有良好的安全性及药代动力学参数 恩曲替尼 (Entrectinib) 是另一种口服ALK、ROS-1和原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂, 能有效抑制ALK耐药突变L1196M Belizatinib是一种可口服的ALK和TRK抑制剂, 可抑制ALK扩增和克唑替尼耐药突变L1196M和R1275Q。正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究对Belizatinib的安全性和疗效有了初步评估。该研究的Ⅰ期试验结果显示, 在既往未接受ALK-TKIs治疗的患者中, ORR为60%;在克唑替尼耐药患者中, ORR为50%。最常见的1级和2级不良事件是疲劳、便秘以及心率校正的QT间期延长和失眠。 洛普替尼 (TPX-0005) 是一种新型ALK、ROS-1、TRK小分子抑制剂, 比其他针对ATP结合位点的ALK抑制剂小得多, 能避免发生在ATP结合边界外的耐药突变的空间干扰 3 alk激酶结构及耐药机制 既往研究显示, 第一代和第二代ALK-TKIs的获得性耐药机制主要有:ALK激酶域二次突变, ALK融合基因扩增, ERK、SRC、IGF-1R等旁路激活, 发生上皮间质转化及转化为小细胞肺癌等 其中ALK激酶域二次突变是最早被明确的耐药机制, 在第一代ALK-TKIs克唑替尼耐药患者的发生率约为20%～30% 目前关于劳拉替尼耐药机制的研究并不多。最早关于劳拉替尼耐药见于SHAW等 4 alk阳性肿瘤细胞的凋亡 随着分子诊断技术的深入研究, 有驱动基因的晚期NSCLC患者的治疗模式转向基于驱动基因分型的靶向治疗。对于ALK阳性晚期NSCLC, 多种ALK-TKIs陆续被批准上市, 极大改变了其临床治疗模式, 有效地改善了其PFS和ORR。然而, ALK-TKIs的获得性和原发性耐药的发生, 使其应用受到了明显的限制。当患者对ALK-TKIs产生耐药时, 持续性监测其基因突变变化有助于明确其耐药的分子机制。 ALK-TKIs耐药后, 除了根据其耐药机制序贯使用疗效更好的下一代抑制剂及特异性联合其他靶点抑制剂能给