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非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

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非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在治疗NSCLC患者中取得了显著疗效。然而，随着治疗时间的推移，大部分患者会发展为继发性耐药。本研究综述了microRNAs在NSCLC中与EGFR-TKIs继发性耐药机制的相关研究进展，包括microRNAs的表达调控、microRNAs与EGFR-TKIs耐药相关基因的相互作用，以及microRNAs在耐药治疗中的应用前景。研究表明，microRNAs在NSCLC中发挥重要作用，可能成为预测、诊断和治疗NSCLC继发性耐药的新靶点。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的80%。近年来，随着分子靶向药物的研发，EGFR-TKIs已成为治疗NSCLC的有效手段。然而，随着治疗时间的推移，大部分患者会发展为继发性耐药，导致治疗效果下降。因此，深入研究NSCLC中EGFR-TKIs继发性耐药的机制，寻找新的治疗靶点和治疗方法具有重要意义。microRNAs（miRNAs）是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，近年来在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。研究表明，miRNAs在NSCLC的发生发展中起着关键作用，并可能成为预测、诊断和治疗NSCLC的新靶点。本文旨在综述miRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展，为NSCLC的个体化治疗提供新的思路。

一、1.microRNAs概述

1.1microRNAs的结构与功能

(1)微小RNA（miRNA）是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA分子，它们通过碱基互补配对的方式与靶mRNA结合，从而调控基因表达。miRNA分子的结构通常由一个高度保守的前体RNA（pre-miRNA）经过一系列的剪接和加工过程形成。这些加工过程包括Drosha和Dicer两个RNaseIII酶的切割，以及核糖核酸酶（RNase）的降解，最终形成成熟的miRNA分子。成熟的miRNA分子包括一个5端的磷酸基团、一个2端的羟基以及一个包含约20个核苷酸的单链RNA分子。

(2)微小RNA的功能主要通过与靶mRNA结合，抑制其翻译或促进其降解来调控基因表达。这种调控机制涉及miRNA与靶mRNA的3非翻译区（3UTR）的结合，这一区域富含与miRNA互补的序列。当miRNA与靶mRNA结合时，它们可以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），该复合物通过招募下游的效应分子，如RNA解旋酶和RNA结合蛋白，来抑制靶mRNA的翻译或促进其降解。这种调控机制在细胞分化和发育过程中起着至关重要的作用，同时也与多种疾病的发生发展密切相关。

(3)微小RNA在多种生物过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、凋亡、分化和应激反应等。在肿瘤发生发展中，miRNA的异常表达与多种癌症的进展和预后相关。研究表明，某些miRNA可以通过抑制肿瘤抑制基因的表达或促进癌基因的表达来促进肿瘤的生长和转移。此外，miRNA还参与肿瘤微环境中的细胞间通讯，调节免疫细胞的活性和肿瘤的免疫逃逸。因此，深入研究miRNA的功能和调控机制对于理解肿瘤的发生发展以及开发新的治疗策略具有重要意义。

1.2microRNAs的分类与作用机制

(1)微小RNA（miRNA）根据其结构和序列特征可以分为多种类型。最常见的是正义miRNA，它们与靶mRNA序列互补，并通过结合来抑制靶mRNA的翻译。据估计，约有60%的人类miRNA属于这一类。正义miRNA的例子包括miR-17-92、miR-21和miR-106a。此外，还有反义miRNA，它们与正义mRNA互补，并在转录水平上调控基因表达。反义miRNA在植物中尤为常见，但在人类中也存在，如miR-375。还有一类称为miRNA加工体，它们通过切割前体miRNA来产生成熟的miRNA分子。

(2)miRNA的作用机制涉及多个步骤。首先，成熟的miRNA分子与RNA诱导的沉默复合物（RISC）结合，RISC是由Ago蛋白、RBP和miRNA分子组成的。然后，RISC通过识别并结合到靶mRNA的3非翻译区（3UTR），这一区域含有与miRNA互补的序列。这种结合可以导致两种结果：miRNA通过吸引RNA解旋酶（RDEA1）和RNA结合蛋白（如Argonaute）来降解靶mRNA，或者通过抑制核糖体与mRNA的结合来阻止蛋白质的合成。例