1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的合成进展.doc

1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展 刘华祥 孟庆伟* (大连理工大学精细化工国家重点实验室，辽宁大连 116012) 摘要：美罗培南是首个1-β甲基碳青霉烯类抗生素，于1990年首次合成得到，其对β-内酰胺酶和肾脱氢肽-Ⅰ酶（DHP-Ⅰ）稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用，已用于临床抗重症感染的治疗。该类抗生素是目前研发难度大，生产工艺复杂的产品之一，其主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。本文综述了1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。 关键词：1-β甲基碳青霉烯；抗生素；美罗培南；β-内酰胺酶；肾脱氢肽-Ⅰ酶；合成 中图分类号：R978.1 文献标示码：A Progress in Synthesis of 1β-Methylcarbapenem Antibiotic Meropenem Liu Huaxiang Meng Qingwei （State Key Lab. of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116012) Abstract:Meropenem which was prepared in 1990 for the first time is the firt 1β-methyl carbapenem antibiotic,It is stable to β-Lactamases and renal dehydropeptidase-Ⅰ(DHP-Ⅰ);Meropenem can be used for therapy alone and there is no need to be combined with dehydropeptidase inhibitors,It has been used to treat serious infections in clinical trials. At present,the antibiotic is the one of the most difficult and complicated compound in research and development,it is prepared through chemical total synthesis,including the preparation of its side chain and skeleton. This review accounts for the recent development in the synthesis of 1β-methylcarbapenem meropenem. Key Words:1β-methyl carbapenem;antibiotic;meropenem;β-Lactamases;renal dehydropeptidase-Ⅰ;synthesis 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用。现已上市的该类药物有亚胺培南(Imipenem,MK-0787)、美罗培南(Meropenem ,SM-7338)、帕尼培南(Panipenem,CS-533)、 厄他培南(Ertapenem,MK-0826)、多尼培南(Doripenem, S-4661)、比阿培南(Biapenem, CL-186815)等6个品种。此外，还有多种正在进行临床实验的品种，如BO-2727，CP-0569和ER-35786等[1-3]。 美罗培南（Meropenem，Fig.1）是由Dainippon?Sumitomo?Pharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1-β甲基碳青霉烯类抗生素。该类抗生素对β-内酰胺酶和肾脱氢肽-Ⅰ酶（DHP-Ⅰ）稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一[4] ,在临床上得到了越来越广泛的运用。因此,对该类化合物进行合成研究具有重要意义，目前该类抗生素主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。 1 美罗培南关键侧链的合成 目前文献所报道的美罗培南关键侧链的合成都是以反式-4-羟基脯氨酸为起始原料，并对其的氨基位进行适当保护(保护剂有对硝基苄氧羰酰氯PNZ-Cl，烯丙氧羰酰氯，Boc酸酐等)，经由多步反应得到4位构型翻转的中间体或得到硫醇内酯，再对其适当反应即得到目标侧链。 Fig.2所示是第一个合成美罗培南侧链的工艺路线，虽然