雷帕霉素及其衍生物开发现状、作用机制及生物合成研究进展.doc

雷帕霉素及其衍生物开发现状、作用机制及生物合成研究进展 中国抗生素杂志2011年l1月第36卷第11期 文章编号:1001-8689(2011)11-0806.08 雷帕霉素及其衍生物开发现状,作用机制及生物合成研究进展 李进邹祥’ (西南大学药学院,重庆400715) 摘要:目的介绍了近年来雷帕霉素及其衍生物的开发现状,作用机制与生物合成途径,探讨了通过前体定向生物合成与 诱变生物合成的方式,获得雷帕霉素衍生物的研究进展,展望了雷帕霉素及衍生物的研究前景.方法分析,归纳,总结近年 来发表的相关文献.结果与结论雷帕霉素及其衍生物是新型强效的免疫抑制剂与抗肿瘤药物,具有抗真菌,抗增殖及潜在延 长哺乳动物寿命周期等作用.采用前体定向生物合成,诱变生物合成与组合生物合成的方式,可快速获得其具药理活性的衍生 物.基于生物合成途径,采用系统生物学相关手段可获高产工程化菌种应用于工业化生产. 关键词:雷帕霉素;mTOR;生物合成;前体定向生物合成;诱变生物合成 中图分类号:R979.5文献标识码:A Progressondevelopmentsituation,mechanismandbiosynthesisofrapamycin anditsanalogs LiJinandZouXiang (CollegeofPharmaceuticalSciences,SouthwestUniversity,Chongqing400715) Abstract0bjectiveTherecentdevelopmentsituation,mechanismandbiosynthesisofrapamycinandits derivativeswerereviewed.andtheresearchprospectofrapamycinanditsanalogswerefurtherforecasted.Methods Theliteraturespublishedinrecentyearswereanalyzedandsummarized.ResultsandConclusionRapamycinand someitsanalogsarenewpotentimmunosuppressiveandanticancerdrugs.whichhaveobviouseffectsonanti—funga1. anti—proliferation.andthepotentialtoextendthelirespanofmammalianandSOon.BytheWaysofprecursor-directed biosynthesis.mutationalbiosynthesisandcombinatorialbiosynthesis.somenovelanalogsofrapamycincanbe obtained.andthehigh.yieldstrainstendtobereconstructedforindustrialproductionbythemeansofsystembiology. KeywordsRapamycin;mT0R:Biosynthesispathway;Precursor-directedbiosynthesis;Mutationalbiosynthesis 雷帕霉素(rapamycin)3L称为西罗莫~(sirolimus), 主要由发酵法生产,现已被开发成为强效免疫抑制 剂应用于临床.1975年Veniza等【l】从复活岛上的土壤 中,分离得到产雷帕霉素的吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus);1993年Kojima等[2]发现在游动放线菌 ctinoplanessp.N902—109)也具有合成雷帕霉素的能 力.之后,以雷帕霉素为中间体半合成一些结构新 颖的衍生物,并发现雷帕霉素衍生物还具有免疫抑 制,抗癌,抗帕金森氏症与艾滋病等方面具有新的 治疗作用,以及用于血管涂层支架功能等.最近, Nature杂志报道以小鼠动物模型,雷帕霉素在延长 哺乳类动物的生命周期上具有一定的潜在作用[3],这 一 发现被美国《科学》杂志评为2009年度十大科学 发现之一.近几年,有关雷帕霉素新的药理作用机 收稿日期:2010.12—01 基金项目:国家新药创制重大专项项目(2010ZX09401—306—4—4);重庆市创新能力建设项目(CSTC,2009CB1010)~西南大学基本科研业务 费科研项目(XDJK2009C175);西南大学博士基金项目(SWU109034) 作者简介:李进,男,~T-1984年,在读硕士研究生,主要研究方向为微生物与生化药学.’通讯作者,E-mail:zhxl030l@SWH.edu.