免疫抑制剂在移植中的作用.ppt

FTY720FTY720是一种新型移植用药。磷酸化后的FTY720可作为1-磷酸鞘氨醇受体阻滞剂，从而减少淋巴细胞在血液和外周组织，包括炎性病灶和移植物的再次循环诱导淋巴细胞凋亡加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢抑制T细胞从胸腺向外周血循环的转移第30页，共49页，星期日，2025年，2月5日FTY720可使天然及活化的CD4和CD8T细胞及B细胞从血液进入外周淋巴结，但与淋巴细胞清除药物不同的是，它不会永远消灭这些细胞正常大鼠单次口服FTY7200.1mg/kg-10mg/kg，用药3小时内外周淋巴细胞数明显下降，1到2周后完全恢复正常FTY720第31页，共49页，星期日，2025年，2月5日高选择性作用于外周淋巴细胞，既不减少外周单核细胞、粒细胞及红细胞的数目，也不损伤淋巴细胞对机体病毒感染后的活化、增殖和免疫记忆功能。不抑制混合淋巴细胞反应的细胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的协同刺激纯化T细胞引起的增殖，这与传统的免疫抑制剂形成鲜明的对比FTY720第32页，共49页，星期日，2025年，2月5日体内及体外试验证明，FTY720对抗原处理与抗原呈递、淋巴细胞增殖及效应功能无直接影响FTY720与CsA、雷帕霉素、FK506没有相互作用，这些都决定了两者之间可能存在协同作用，并且由于传统免疫抑制剂用量的减少而降低其毒副作用FTY720第33页，共49页，星期日，2025年，2月5日第34页，共49页，星期日，2025年，2月5日Depletingantibodies多克隆抗胸腺细胞球蛋白是用人的淋巴细胞免疫马或兔血清后，产生IgG，耗尽毒性抗体，如抗血小板和红细胞的抗体作为一种诱导剂，多克隆抗胸腺细胞球蛋白通常用3-10天产生较广泛且持久的淋巴细胞减少，可持续一年免疫缺陷的并发症即其毒副作用，如血小板减少、细胞因子释放综合症、血清病或过敏反应第35页，共49页，星期日，2025年，2月5日关于免疫抑制剂在移植中的作用第1页，共49页，星期日，2025年，2月5日概述众所周知，器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此，如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键第2页，共49页，星期日，2025年，2月5日免疫反应1．感应期为处理和识别抗原的阶段；先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，使T、B细胞得以识别。2．增殖分化期抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。第3页，共49页，星期日，2025年，2月5日3．效应期致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。第4页，共49页，星期日，2025年，2月5日第5页，共49页，星期日，2025年，2月5日同种免疫的三种信号模式第一信号：TCR识别由MHC分子递交的抗原肽之后，通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号第二信号：以CD28为主的细胞表面辅助分子，通过识别相应配体B7传递非特异性协同刺激信号第6页，共49页，星期日，2025年，2月5日抗原激活信号胞内传导

两条主要途径磷脂酰肌醇途径：甘油二脂（DAG）→蛋白激酶C（PKC）→转录因子（NF-κB）三磷酸肌醇(IP3)→钙调磷酸酶→转录因子NF-ATMAP激酶相关途径：ras→Raf→MAP激酶→转录因子AP-1第7页，共49页，星期日，2025年，2月5日T细胞激活→IL-2和IL-2受体（CD25）的α链开始分泌→二者结合→启动β和γ链所介导的第三信号转导通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者结合招募PI3激酶→启动mTOR→激活周期性依赖性激酶（CDK2）→激活周期素（cyclinsE)→使细胞进入分裂周期→T细胞开始分裂→排斥反应第8页，共49页，星期日，2025年，2月5日第9页，共49页，星期日，2025年，2月5日排斥反应的效应和损害广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点干扰血管功能：改变毛细血管的通透性破坏组织结构：侵犯肾