免疫抑制剂作用机制.pptx

免疫抑制剂的临床应用;目录; 1950 1960 1970 1980 1990 2000 ;;;常见免疫抑制剂简要分类;非生物制剂;1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R? chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗） 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF?，IFN-?，IFN-?受体;糖皮质激素 （Glucocorticoid）;免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础； 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； 抗炎和免疫抑制作用确切而强???，在肾脏病临床治疗中应用甚广。;;概 念;糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型 固醇结构，其代表是皮质醇。;药理作用;;;;抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生； 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。 ;T细胞 √引起T细胞减少 T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡 √抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达 √抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素?等 ;;作用机制;1.基因调控途径（经典途径）;第23页，共127页。;2.GC-GR复合物介导的非基因作用;3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 ;4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体;① 糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质； ② 糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白； ③ 糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。;药代动力学;内源性糖皮质激素的昼夜节律;根据半衰期不同分成短效、中效和长效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。;不同种类糖皮质激素的作用特点;;1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。 2.为活性药物，不需经肝脏转化； 肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。 3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多； 只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。 4.与受体的亲和力最高； 糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。 5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。@ 6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；@ 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时 有效血药浓度下降。 7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。@ 8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。 ;剂量(mg);药物清除;第36页，共127页。;;;内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）； 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小； 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。;;;第42页，共127页。;临床应用;环磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）;概述;氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。 1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。 1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。 后来有人合成一系列氮