肠道菌群与乙型肝炎肝硬化.docx

肠道菌群与乙型肝炎肝硬化

肝脏中约70%的血液供应来自肠道，可清除肠道中的毒素，良好的肠道菌群是维护肝脏正常工作的关键因素，肝脏与肠道菌群二者进行相互作用。肝硬化是消化科常见疾病，目前我国肝硬化主要病因仍以HBV为主。近年通过对粪便样本进行16SrRNA测序及微生物组学与代谢组学的综合分析，越来越多的证据表明乙型肝炎肝硬化患者的肠道菌群和代谢产物发生了显著变化。本文旨在总结目前关于肠道菌群与乙型肝炎肝硬化之间的关系，并分析肠道菌群对其进展及防治方面的研究现状。

1、乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群变化特征

乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群组成的特点是总体α多样性显著降低，主要为潜在致病菌的丰度增加及有益菌的丰度减少。Zeng等发现，乙型肝炎肝硬化患者门水平的厚壁菌门丰度较低，拟杆菌门的丰度较高；在科水平上，双歧杆菌科、毛螺菌科和梭状芽孢杆菌科等有益菌群数量明显减少，而肠杆菌科非常丰富。Chen等发现在属水平上，普氏菌属和考拉杆菌属丰度降低，嗜血杆菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属和链球菌属丰度增加。在乙型肝炎肝硬化伴肝性脑病患者中发现梭状芽孢杆菌属-Ⅺ、韦荣球菌属、肠球菌属、普雷沃菌属丰度有所增加。

2、肠道菌群变化加速乙型肝炎肝硬化进展的机制

一些在菌群平衡时认定的有益菌，当发生肠道菌群紊乱时可能转化为致病菌（例如梭状芽孢杆菌、拟杆菌、肠球菌等）。当乙型肝炎肝硬化患者的肠道菌群失调时，可出现肠道通透性增加、小肠细菌过度生长和细菌移位，炎症反应、肠道免疫调节、对HBV免疫反应及产氨等方面均受到较大影响（表1）。来自肠道的菌群及其代谢物［脂多糖（LPS）、短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）、色氨酸（Trp）及其代谢物等］进入静脉系统后再经门静脉侵入肝脏，加速了乙型肝炎肝硬化的发展及其相关并发症的发生。

2.1LPS的作用

LPS多是由革兰阴性菌释放的内毒素，当LPS结合到特定的Toll样受体时，启动分泌促炎细胞因子，导致肝纤维化发展。毛螺菌、双歧杆菌可以减少肠道中的LPS，但在乙型肝炎肝硬化患者中毛螺菌、双歧杆菌显著减少，而嗜血杆菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属等革兰阴性菌增加，使更多的LPS进入全身循环，上述病理改变可能加重产LPS的菌群过度生长，形成恶性循环，加速乙型肝炎肝硬化患者病情发展。Zhu等研究认为LPS是触发全身炎症的主要成分，当大量LPS进入体循环可导致内毒素血症，血脑屏障通透性增加和神经炎症时，高氨会引起肝性脑病的发生。

2.2SCFA的作用

SCFA是肠道菌群在肠道内发酵活动的主要产物，特别是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA可以抑制促炎菌的增殖、减少慢性炎症的发生以及调节T淋巴细胞分化。在健康患者中SCFA主要由毛螺菌科及瘤胃球菌科生产，多项研究证实在乙型肝炎肝硬化患者中此两种菌群丰度下降，推测因此导致了SCFA减少，进而促进乙型肝炎肝硬化的发展。同时，Pant等发现丁酸可能通过调节SIRT-1/p53途径抑制HepG2.2.15细胞的HBV复制和HBV感染细胞的增殖，因此通过调控产丁酸菌群来抑制HBV的复制为进一步研究提供了新思路。

2.3BA的作用

BA由肝脏产生进入肠道后，依赖肠道菌群将其生物转化完成肝肠循环，并通过法尼酯X受体、G蛋白偶联胆汁酸受体等通路调节机体物质代谢和免疫反应，还可通过诱导产生抗菌肽来抑制肠道菌群的过度生长，稳定肠道菌群结构。乙型肝炎肝硬化患者肝脏生成BA减少，削弱了其对肠道致病菌群的抑制作用，引起炎症反应，进一步加剧乙型肝炎肝硬化的进展。Wang等研究发现梭状芽孢杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、瘤胃球菌和肠球菌参与BA的生物转化，在中/晚期肝纤维化的慢性乙型肝炎患者中，肠道菌群将初级BA转化为次级BA的能力降低，同时参与BA代谢的细菌在该类患者中也减少，表明肠道菌群的改变可能引起BA在肝内淤积，加重肝细胞损伤。

2.4Trp的作用

Trp可由拟杆菌、梭菌等多种肠道菌群将其转化为吲哚和吲哚衍生物，其中吲哚-3-丙酸可抑制NF-κB信号转导，降低炎性细胞因子水平，从而抑制肝内炎症和肝损伤。Trp在犬尿氨酸（Kyn）途径经乳酸杆菌、双歧杆菌等作用产生吲哚胺-2-双加氧酶，其可以干扰HBV复制，可能减缓乙型肝炎肝硬化的进程。一些肠道菌群（如梭状芽孢杆菌、拟杆菌等）可能通过调控5-羟色胺（5-HT）途径，将1%～2%的Trp转化为5-HT，Lang等在小鼠实验中发现5-HT延迟激活病毒特异性CD8+T淋巴细胞的浸润，延缓了对病毒的控制，导致病毒诱导肝细胞损伤，因此在乙型肝炎肝硬化患者中，一些肠道菌群可能引起CD8+T淋巴细胞反应延迟，干扰对病毒的抑制，加重乙型肝炎肝硬化的发展。

3、肠道菌群在乙型肝炎肝硬化治疗中的应用

通过上述肠道菌群对乙型肝炎肝硬化病程的影响，提示在原发病治疗同时，可以通过纠正肠