曲酸类酪氨酸酶抑制剂研究进展.docx

背景介绍

酪氨酸酶（Tyrosinase，EC.1.14.18.1）又称多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是一种广泛存在于微生物、动植物以及人体中的含铜金属氧化酶[1]，是调节黑色素生物合成的关键限速酶[2]。酪氨酸酶可先将L-酪氨酸羟基化为左旋多巴（L-DOPA），再氧化L-DOPA为多巴醌，最终导致黑色素生物合成[3]。对于人类而言，黑色素能保护皮肤免受紫外线辐射[5]，然而过量的黑色素会导致黄褐斑、雀斑、炎症后黑皮病、色素性痤疮疤痕等异常色素沉着性疾病，甚至形成恶性黑色素瘤[6]。除此以外，酪氨酸酶催化的黑色素生物合成，还影响昆虫的蜕皮和伤口愈合，以及果蔬的酶促褐变等过程[7]。因此，酪氨酸酶抑制剂可以通过降低酪氨酸酶的催化效率，抑制黑色素的生物合成，在医疗美容、食品保鲜剂、新型杀虫剂等领域均具有十分广阔的应用前景。

文章亮点

1.根据曲酸骨架结构修饰和改造的位置进行分类，介绍近年来文献报道具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物。

2.为后续研发低毒、高效的新型曲酸类酪氨酸酶抑制剂提供参考。

内容简介

1??曲酸类酪氨酸酶抑制剂研究

1.1??曲酸吡喃酮1位氧的结构改造

Li等[14]合成了一类羟吡啶酮-L-苯丙氨酸缀合物5（见图1），并使用蘑菇酪氨酸酶抑制试验评估了它们对酪氨酸酶的抑制活性。

图1??化合物5、8、11、13的合成路线

1.2??曲酸吡喃酮环上侧链羟基结构改造

1.2.1??含硫代杂环曲酸衍生物

陈艳梅等[19]以肉桂醛和3-氨基-4-肼基-5-巯基-1,2,4-三氮唑为原料，将生成的中间产物席夫碱与曲酸拼合得到了一种新型的曲酸衍生物22（见图2），并研究了化合物22对酪氨酸酶的抑制作用以及对黑色素形成的抑制作用机制。

图2??化合物22的合成路线

1.2.2??含氨基酸的曲酸衍生物

采用固相平行合成方法制备了一系列曲酸-三肽衍生物46（如图3所示），并测定了其对酪氨酸酶的抑制活性。

图3??化合物46的合成路线

1.2.3??曲酸侧链羟基酯化衍生物Rho等[30]以氯曲酰与3,4-亚甲基二氧肉桂酸钾为原料缩合合成得到了一个新的曲酸类似物58（如图4所示），并评估了该类似物的酪氨酸酶抑制活性和抗氧化活性。

图4??化合物58?~?60的合成路线

1.2.4??双分子曲酸衍生物

曲酸的羟基吡喃酮部分是其发挥生物活性的关键结构，通过保留曲酸的活性官能团部分，对其进行大量结构修饰，大多数衍生物都或多或少的增强了曲酸的活性。例如，Yoon等[34]以吡喃基丙烯酸和二甲苯磺酸为偶联剂，制备了4种吡喃基丙烯酸-丙烯酸二聚体65，如图5所示，评价了其作为黑色素合成的有效抑制剂。

图5??化合物65的合成路线

1.2.5??曲酸侧链连接其它类衍生物

通过拼合两种酪氨酸酶抑制剂设计了一种新的化合物79（如图6所示），并对其抑制酪氨酸酶和黑色素生成的能力进行了评价。

图6??化合物79的合成路线

1.3?曲酸吡喃酮环上5位羟基结构改造

为了研究不同取代基对曲酸活性的影响，也有大量文献报道了对曲酸吡喃酮环上酚羟基的结构修饰，如化合物91[24]、化合物92[31]、化合物93[32]、化合物94[33]、化合物95[38]，如图7所示。

图7??化合物91?~?95的结构

1.4??曲酸吡喃酮环上3、6-H结构改造

采用曲酸、氯曲酸、异麦芽醇和取代苄基哌嗪衍生物在福尔马林存在下进行一锅法曼尼希反应得到化合物97?~?99。随后，化合物98在碱性介质中通过亲核取代得到吗啉、哌啶和吡咯烷衍生物100?~?102（如图8所示）。

图8??化合物97和99~102的合成路线

2??结论与展望

在大量具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物的报道中，研究者们对曲酸吡喃酮上侧链羟基的结构改造占据了较大比重，相比于其它类型的曲酸衍生物，这类衍生物大多数表现出比曲酸更有效的酪氨酸酶抑制活性，因此有望发展为具有开发前景的抗酪氨酸酶抑制剂。