《药物化学》课件——第十章 抗肿瘤药物.pptx

1.抗代谢药物;作用机制：

抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用。

临床上占有较大比重，约40%。

缺点：

选择性较差，对正常组织有一定的毒性。

临床应用：

白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。

分类：

嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。;???

????抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。;一、嘧啶类抗代谢物;

1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。

2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。

3.代表药物：氟尿嘧啶。

4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。

5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。;氟尿嘧啶;氟尿嘧啶Fluorouracil;（二）、胞嘧啶类抗代谢药物;盐酸阿糖胞苷;;;结构改造;叶酸：

与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏→白细胞生成减少→缓解白血病

二氢叶酸还原酶抑制剂：

四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成

常用药物：

甲氨蝶呤、三甲曲沙;;性质：

?1．甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。

具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。

?2．在强酸性溶液中不稳定。

用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用

于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与

亚叶酸钙合用降低毒性。;口诀

抗代谢药有三类，干扰DNA合成。

氟尿嘧啶氟代氢，实体肿瘤首选药；

阿糖胞苷胞嘧啶，治疗急性白血病；

巯嘌呤中含巯基，硝酸银生白色盐；

甲氨蝶呤抗叶酸，亚叶酸钙来解救。

;2.抗肿瘤抗生素;（一）多肽类

????

博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。

;放线菌素DDactinomycin;（二）蒽醌类

????

阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化??物。阿霉素的抗瘤谱广，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗,也有心脏毒性。;蒽醌类：

多柔比星，柔红霉素，表柔比星等;多柔比星Doxorubicin;作用机制：;米托蒽醌Mitoxantrone;2.性质;口诀

抗肿瘤类抗生素，多肽蒽醌两大类。

放线菌素和博来，含有酰胺是多肽；

丝裂霉素多温柔，含有蒽醌的结构。

;3.抗肿瘤植物药有效成分;从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。;1.结构特点;（二）喜树碱和羟基喜树碱

????是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。;羟喜树碱;1.性质;3.结构衍生物;4.作用机制;长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。;夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。;????

（四）鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其衍生物

????

鬼臼毒素是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于临床。;鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）;口诀

紫衫长春喜树碱，鬼臼毒素植物药。;4.生物烷化剂;;药物的分类与特点;;链接拓展;脂肪氮芥;芳香氮芥;;;衍生物：

载体为苯环和芳香氨基酸;美法仑(溶肉瘤素);氮甲;;;环磷酰胺的作用;环磷酰胺毒性比其他氮芥类小;二、亚乙基亚胺类;替派(Tepa):临床用于治疗白血病。

塞替派(Thiotepa)：

三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。;;白消安Busulfan;白消安的稳定性;本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡;甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应

;;;临床用途:;洛莫司汀Lomu