新药药理毒理研究要点与申报要求--王念讲解.pptx

新药药理毒理研究要点及申报要求 药理中心 2016.3.2 主要内容 新药研究概述 新药的药理研究 新药的安全性评价 新药研究相关新政 新药研究相关指导原则 新药研究申报资料撰写及现场核查要点介绍 新药研究概述 新药： 根据《药品管理法》及2007年10月1日开始执行的新《新药品注册管理办法》，新药是指未在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品亦属于新药范畴。 2015年10月14日，《改革化学药品注册分类试点方案》，将新药定义为未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，新药分为创新药和改良型新药。 新药研发上市流程 候选药物 活性筛选 安全性初探 新药临床前研究 药学部分研究 药理毒理研究 1、药代动力学：ADME过程 2、药效学：药物作用范围和作用强度 3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围 药理毒理在新药研究中的地位 为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一 药理毒理与其他研究的关系 药理毒理与药学：建立在药学研究基础上，影响因素有纯度、理化特性、剂型等 药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解拟临床用药情况，为临床研究提供必不可少的依据，可依据临床需要，随时配合进行研究 新药的药理研究 药理学 主要药效学 药代动力学 是否有效、为何有效（协同、相加） 量效关系、时效关系 毒理研究参考 组方的合理性、必要性 吸收、分布、转化、排泄 优选给药方案 临床合理用药指导参考 主要药效学（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药评价中心） 供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。应采用工艺路线及关键技术参数确定后的工艺设备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。 动物及模型选择：主要药效学试验应当用体内、体外两种以上方法获得证明，一类新药必须有两种以上方法确证其疗效，即两种动物的同一模型或两种动物不同模型。考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对药效学作用的影响。 主要药效学 模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的动物。 2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模型。 3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。 4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多采用自发性病变动物模型。 主要药效学 检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质；指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要灵敏。 剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效关系。 对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、特殊溶媒对照。 阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药典上记载的药理作用机制相同的药物。 结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。 药代动力学 研究内容 1、药代动力学的数学模型。 2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）等。 3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。 4、蛋白结合或药物的相互影响。 5、口服制剂生物利用度研究。 药代动力学 受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药学、毒性试验一致；尽量在清醒状态下试验。 结果与分析：详述方法学；提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等方案提出建议。 新药的安全性评价 安全评价（毒理学） 一般/安全药理 长期毒性 急性毒性 特殊毒性 致癌性、遗传毒性、生殖毒性、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性等 统计计算LD50或者观察急性毒性反应，为临床提供参考或进一步提供剂量设计依据 判断药物重复给药的毒性靶器官或靶组织，为临床不良反应监测及防治提供参考 在治疗范围内或治疗范围以上剂量，观察药物对中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响 一般/安全药理研究 中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主活动、协调运动和催眠试验。 心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究对犬呼吸、血压和心电的影响。 一般药理学的研究必须采用制剂进行。 急毒试验研究 半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组，每组10只动物，给药一次后观察动物的死亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法统计出LD50. 最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最大给药体积仍然不引起动物死亡。 急毒试验研究 限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和FDA推荐的方法