群体药代动力学及其应用.ppt

群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics  and Its Application 卢炜 北京大学药学院 研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程 观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 分别评估个体间、个体内随机变异性的影响 群体药物动力学模型与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射 群体、亚群体与个体的关系 某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系。 普通药物动力学表达方法 群体药物动力学表达方法 i:亚群体序号 pop:群体 j:个体序号 ?: 参数的个体间变异 k:浓度值序号 ?: 模型误差(个体内/实验间变异) 对药物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 固定效应因素 -可测量,相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等 固定效应因素 对药物体内过程的影响方式 连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等 连续性变化因素(以体重为例) 非连续性变化因素(以剂型为例) 对药物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征 个体间随机变异 ? (0, ?2) 个体内/实验间随机变异 ? (0, ? 2) 个体间随机变异因素? (Eta) 对药物体内过程的影响 参数个体间变异的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图) 个体间随机变异 ? (0, ?2) Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ?ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值 个体内/实验间随机变异因素 ? (Epsilon)所反映的模型误差 个体内/实验间随机变异 ? (0, ?2) i:亚群体序号 Yobs：观测值 j:个体序号 Ypred:预测值 k:浓度值序号 ?:模型误差(个体内/实验间变异) 误差模型-加合型(左),比例型(中),指数型(右) 药物动力学中的常用研究方法 药物动力学中模型拟合常用算法 个体内模型(Inter-Indv) 群体药物动力学的特点-NONMEM法 对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机变异水平的定量评估 临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性 群体药物动力学的模型化过程 基础结构模型的建立 初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性) (1, 2, 3室模型) 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化 群体药物动力学的模型化过程 最终模型的校验 内部验证 数据分割法(大部建模,少数验证) 交错确认法(每次以n-1