药品生产清洁验证详细分析.ppt

清洁分析方法验证 苏芳 清洁验证的背景： FDA历来的检查重点： 过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 有一位幼儿教师，怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠的婴儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上，1分钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不一会就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。 欧盟GMP关于清洁的要求 36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品的残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以接受的，能够被证实的。 37.应该使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 欧盟GMP关于清洁的要求 38.通常只有接触产品的设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备可保留的时间（即清洁有效期），并通过验证确定清洗的间隔时间和清洁的方法。 39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁验证。可以采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素（取样部位、取样方法、清洗剂等） 欧盟GMP关于清洁的要求 40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。 42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采用物化性质相似的无毒无害物质来模拟。 FDA的要求： 在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要求。 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 内容介绍 1.标记化合物的选择及限度计算 2.清洁方法的开发和设计 3.清洁分析方法（HPLC）的验证 4.HPLC法与TOC法比较 一、标记化合物的选择 一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。通常，相对与辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。 一、标记化合物的选择（续） 毒性 在清洗溶剂中的溶解度 清洗问题如：对设备表面材质有一定的附着力 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 设备的使用率（生产频率高的产品相应的清洗频率也高） 清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物 一、标记化合物的选择（续） 化学残留限度计算： ① 浓度限度：十万分之一（10ppm） 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm） 设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10－6，即10mg／kg，则残留物总量最大为B×10×10－6＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L 为10B／SA(mg／cm2)。 化学残留限度计算：（续） ② 千分之一残留限度的计算 MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； Nb = 清洗后产品的批量； MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。 数据1/1000来源：一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的。 二、清洁方法的开发和设计：清洁方式选择 通常清洁方法分为: 手工清洁（Manual Cleaning） 在线清洁（Cleaning In Place） 在线清洁的特点： 1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗； 2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁； 3. 极少的手工操作，重复性高。 二、清洁方法的开发和设计:清洁剂的选择 1. 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。 2. 人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限