质子泵抑制剂和氯吡格雷相互作用探究进展.doc

质子泵抑制剂和氯吡格雷相互作用探究进展【摘要】 质子泵抑制剂与氯吡格雷之间的相互作用存在许多争议，多项研究支持质子泵抑制剂与氯吡格雷合用增加了不良心血管事件的风险，其中存在多种混杂因素。近年来的倾向得分分析、荟萃分析、随机试验未显示质子泵抑制剂与氯吡格雷的相互作用具有临床意义。 【关键词】 质子泵抑制剂； 氯吡格雷； 血小板； 心血管事件 doi：10.3969/j.issn.1674—4985.2012.29.105 氯吡格雷与阿司匹林的双联抗血小板治疗一直以来是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术患者的标准治疗方案，在减少缺血性心脑血管事件方面发挥着极为重要的作用。但也因此增加了上消化道出血、消化性溃疡等胃肠道不良事件的发生率。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPIs）是治疗消化性溃疡、上消化道出血、胃食管反流病的一线药物。据此，美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）和美国心脏协会（AHA）曾于2008年10月联合发表共识意见，推荐服用阿司匹林或联合应用氯吡格雷或抗凝剂的患者同时服用PPIs以减少胃溃疡和胃出血的风险[1]。但2009年1月26日，美国食品与药品监督管理局（FDA）发布公共卫生警告，建议避免PPIs和氯吡格雷同时使用[2]。原因是多项大规模回顾性研究显示，PPIs会降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应，增加了患者死亡和再入院等不良心血管事件的风险。从推荐到警告，引发了许多围绕两者相互作用的深入研究。但研究结果却不尽一致，针对两者相互作用及临床意义的争议不断。本文就近年来发表的有关PPIs与氯吡格雷相互作用及其临床研究作一综述。 1 PPIs与氯吡格雷相互作用的药效学研究 1.1 PPIs与氯吡格雷代谢的药理基础 氯吡格雷作为药物前体，主要通过细胞色素P450（CYP450）同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢成具有药理活性的硫醇衍生物，后者能不可逆性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12结合，促进血管舒张刺激磷蛋白（VASP）磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板受体GP Ⅱb/Ⅲa结合，从而抑制血小板聚集[3]。 多种PPIs也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢，PPIs可能会与氯吡格雷竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生竞争性抑制的相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小。5种质子泵抑制剂及其活性代谢产物对CYP2C19活性竞争性抑制的强度比较为，兰索拉唑雷贝拉唑硫醚奥美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑[4]。雷贝拉唑虽然主要代谢途径是经非酶降解，对CYP450同工酶的影响较少，但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的亲和力。泮托拉唑对CYP2C19的亲和力远低于其它PPIs，而且具有独特的Ⅱ相代谢途径，当有其它药物在I相代谢时，它可通过II相旁路代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性抑制。 1.2 PPIs与氯吡格雷相互作用的药效学研究 2008年法国Gilard等[5]首次报告了第一个临床双盲、安慰剂对照试验—OCLA研究，对124例接受冠脉支架植入术患者，每日给予阿司匹林75 mg、氯吡格雷负荷剂量后75 mg，再随机分别给予每日奥美拉唑20 mg和安慰剂共7 d。在第1天和第7天两组均测定VASP磷酸化作为血小板反应指数（platelet reactivity index，PRI）。结果第7天时奥美拉唑组PRI平均值明显低于安慰剂组，证明奥美拉唑显著降低了氯吡格雷的抗血小板活性。Siller等[6]发现与奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比，合用泮托拉唑和埃索美拉唑不会引起氯吡格雷的活性降低。Jaspers等[7]依据PubMed、Web—of—Science、Cochrane数据库中的文献系统回顾了PPIs合用氯吡格雷对血小板功能和心血管事件的影响。综合数据显示，70%的实验研究检测出健康志愿者在服用PPIs加氯吡格雷后血小板抑制功能显著下降，在针对急性冠脉综合征和因稳定冠脉疾病植入支架的患者中有61%研究得到相同结果。2009年11月27日及2010年3月12日美国FDA又连续2次发出警戒，氯吡格雷与PPIs确实存在相互作用[8—9]。 2 PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究 2.1 混杂因素对PPIs与氯吡格雷相互作用的影响 尽管许多药效学研究显示，联用PPIs和氯吡格雷较单用氯吡格雷增加了血小板聚集度，PPIs是残余血小板高反应性的独立预测因子[10—11]，暗示PPIs会降低氯吡格雷的临床有效性，但就临床上出现有意