基因工程抗体.ppt

双特异抗体的研究已经发展到了一个重要的阶段,?从抗体的稳定性产量和纯度来说,?有些已基本上满足了临床上的要求.? 抗CD3/抗肿瘤双特异抗体在临床上具有较好的应用前景,特别是在控制肿瘤的微小转移灶方面有着重大的临床应用价值,?表现为既可能根治肿瘤,?又可以激发机体自身产生和维持较长时间的免疫保护作用.? 有资料表明,?在美国和欧洲等地,目前至少有10?个临床中心在进行这种抗CD3/抗肿瘤(包括乳腺癌卵巢癌淋巴瘤肾细胞癌和神经胶质瘤等)双特异抗体临床试验,?不但安全性得到证实,?而且在一些肿瘤患者,尤其是晚期肿瘤患者中已观察到初步疗效,?特别是治疗B细胞恶性肿瘤患者时,?疗效明显.? 安进于2012年耗资12亿美元收购Micromet公司，获得了一种创新的癌症免疫疗法——BiTE抗体技。 今年9月，安进向FDA提交首个BiTE疗法blinatumomab上市申请。 FDA日前表示，已接受审查BiTE免疫疗法blinatumomab生物制品许可申请（BLA），同时已授予该药优先审查资格。 此前，FDA和EMA均已授予该药孤儿药地位，FDA还授予该药突破性疗法认定。 blinatumomab（AMG 103）是一种实验性双特异性T细胞衔接器（BiTE），该药是一种双特异性单链抗体，靶向CD19和CD3分子。 BiTE抗体，旨在引导人体自身的T细胞杀手攻击肿瘤细胞，并能够在低浓度下起作用。BiTE抗体技术代表了一种创新的免疫治疗方法。 blinatumomab BLA的提交，是基于一项II期临床试验的积极数据，该项研究在费城染色体阴性（Ph-）复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中开展，数据表明，经2轮blinatumomab治疗后，43%的患者实现完全缓解或伴有部分血液学复苏的完全缓解，达到了主要疗效终点。 目前，关于成人复发性或难治性ALL，还没有广泛接受的标准治疗方案。blinatumomab有望显著推进该类患者群体的临床治疗选择，而BLA的提交，标志着实现这一目标的重要里程碑。 Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1093-9. doi: 10.1517 Utilizing the BiTE (bispecific T-cell engager) platform for immunotherapy of cancer. Figure 2. Engagement by BiTE antibody constructs leads to activation and polyclonal expansion of T-cells. The activation of T-cells requires the presence of target cells. Upon binding of the BiTE antibody construct to both CD3 on T-cells and the tumor-associated antigen on target cells, the formation of an immunological synapse is forced, thereby bypassing MHC/antigen-dependent activation of T-cells. Activation is achieved independently of TCR specificity, costimulation, or peptide antigen presentation. Subsequent to formation of the immunological synapse, apoptosis of the target cell is induced [8,9,27,28]. 肿瘤导向治疗的常规方法是将MAb与化疗药物、毒素或放射性核素耦联，但往往导致抗体或药物活性丧失。 BsAb以抗原抗体反应代替了化学耦联，从而可较好地介导药物或毒素对肿瘤的杀伤效应。 首先使针对肿瘤抗原的BsAb定位于靶部位，待循环中的BsAb廓清后再注入药物，能过抗原抗体反应使其聚集于肿瘤部位。 介导药物的导向治疗 大量实验证明BsAb介导的药物或毒素对肿瘤的杀伤效应明显优于MAb导向药物。 在肿瘤放射免疫显像中的应用 放射显像在临床中应用极为广泛，也为临床诊疗提供了病变定位的指导依据，但同时放射性标记对正常组织也存在伤害。 BsAb的一条臂针对肿瘤细胞表面抗体，另一条臂针对能与