蛋白多肽类药物的药物代谢动力学.pptx

1第8章 蛋白多肽类药品 药品代谢动力学 第1页 2蛋白多肽类药品药代动力学十分复杂，此类药品是生物大分子,与传统化学合成药品小分子在理化性质和体内过程等方面都有显著不一样，其药动学特点和规律亟待说明。 该类药品动力学研究不但要处理有关理论问题，并且要求发展和应用新技术、新办法和建立新体系。第2页 3第1节 蛋白多肽类药品体内过程 蛋白多肽类药品体内过程相称复杂。化学构造特殊，其生理活性和体内过程不但与其一级构造，并且与其二级和三级构造有关，作用强，用药剂量小，生物体内存在大量相同物质干扰，在体内经受广泛蛋白降解作用以及血液中存在多种不一样类型结合蛋白，如抗体、受体、受体拮抗剂等第3页 4一、蛋白多肽类药品吸取和生物利用度 蛋白多肽类药品吸取展现显著给药途径依赖性。 (一)口服吸取 多种屏障作用造成口服生物利用度很低，以致绝大多数蛋白多肽类药品口服后不能产生足够有效血药浓度。这些屏障包括： ● 吸取屏障 分子量大 极性较强 具有较低分派系数和扩散性能 使其不易为亲脂性生物膜摄取，故很难通过胃肠道吸取。 ● 酸屏障 该类药品对胃液强酸性（pH1~2）敏感，易被胃酸分解破坏。第4页 5 ● 酶屏障 胃肠道存在大量酶，如胰丝氨酸蛋白酶中胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶及弹性蛋白酶以及胃液中胃蛋白酶都对蛋白分子产生消化降解作用。 多数蛋白多肽类药品口服生物利用度很差，一般仅为2~3%，从而绝大多数此类药品不能采取口服途径给药。 仅很少数肽类可供口服给药，如环孢素，由于其独特分子构造（环状十一肽）使其成为高度脂溶性并对酶相对稳定，一般制成油溶液供口服用，虽然如此，其口服生物利用度亦差，且高度可变（从2%至92%），多种生理原因可影响其胃肠吸取。 已知，肽类化合物中二肽和三肽尚可借助于积极机制通过肠黏膜吸取，但这种转运方式显示有显著立体选择性，含D-型氨基酸肽类一般吸取差，如氨基末端氮原子或肽键甲基化或羧基末端转变为酰胺构造，则吸取深入减少。第5页 6(二)皮下注射 该类药品皮下注射给药可避免体循环前首关效应，吸取显著好于口服给药，但由于蛋白酶普遍存在，此类药品也可部分受到皮下注射组织存在蛋白酶代谢破坏，致其生物利用度亦不抱负如重组细胞因子皮下注射一般生物利用度低于70%。第6页 7(三)鼻腔给药鼻吸取远大于口服途径：● 鼻黏膜上皮存在众多微绒毛而具有较大表面积● 鼻黏膜具有广泛血管网而成为亲脂性和亲水性药品较好吸取部位，同步给予吸取促进剂可使肽类药品鼻吸取远大于口服途径。 这些肽类包括 ▲ 黄体激素-释放激素（LH-RH）， ▲ 丙氨酸-赖氨酸-促肾上腺皮质激素（Ala1-Lys17-ACTH）， ▲ 胆囊收缩素八肽， ▲ ?-硫代苯基青霉素以及头孢菌素类等， ▲ 胰岛素在大鼠鼻吸取达30%，且吸取迅速， 由于这一点，鼻吸取途径引发了人们很大爱好。 第7页 8●避免了肝脏首关效应，●拟首关效应（pseudo-first pass effect）。鼻上皮嗅觉区内细胞色素P450活性甚至高于肝脏，主要由于NADPH-细胞色素P450还原酶含量较高（约高3~4倍），已发目前鼻黏膜中也存在肝脏中三类可诱导细胞色素P450同工酶，在鼻上皮中也发觉第Ⅱ相结合反应活性。●鼻腔给予多肽类药品生物利用度与其分子量显著有关[3]，▲ 对于分子量不大于10kDa分子不需加入生物黏附剂和促进剂，常可产生足够量药品进入体循环，生物利用度在1~10%左右。▲ 较大分子，例如干扰素，人生长激素等虽然使用生物黏附性给药系统，其较大分子亦妨碍药品有效吸取。肽类药品吸取能够通过应用酶抑制剂而改善，某些表面活性剂如胆盐可使蛋白变性而抑制蛋白水解酶，从而增加蛋白多肽药品吸取。在鼻黏膜中主要酶类有 ▲ 氨基肽酶、▲ 肽链端解酶▲肽链内切酶。第8页 9氨基肽酶酶抑制剂:阿吗他定（amastatin）贝他定（bestatin）如鼻内单独给予lmg/kg人生长激素（rGH）溶液后平均血药浓度显著低于rGH与下列2种氨基肽酶抑制剂联合：0.015%阿吗他定（amastatin）以及0.015%贝他定（bestatin）。表面活性剂:羟乙酸钠（sodium glycolate）与促肾上腺皮质激素-释放激素（CRH）同用可使后者鼻内给药生物利用度达100%。但表面活性剂促渗效果因不一样药品而异，犹如样羟乙酸钠对生长激素释放激素GHRH促渗作用较弱，鼻