肿瘤药理学精讲.ppt

多药耐药（multidrug resistance,MDR)： 是指细胞对一种药物产生耐药性的同时，对未接触过的、结构无关的、机制各异的其它抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。 * 肿瘤细胞耐药有两种类型： 内在耐药性 获得性耐药性 多药耐药性（MDR) * 经典多药耐药机制 目前研究得比较多的 ABC转运蛋白 P-糖蛋白与MDR GSH依赖性解毒酶系统 多药耐药性相关蛋白 拓扑异构酶与MDR 肺耐药蛋白 其它（膜流动性、TNF） * P-糖蛋白与MDR P-糖蛋白位于细胞膜上，本身是一种转运ATP酶。 P-糖蛋白是一种典型的药物外排泵。 研究认为，许多肿瘤细胞的耐药性主要是因为P-糖蛋白及其编码基因mdr的过度表达，导致与进入细胞质的各种细胞毒药物、抗肿瘤药物等相互结合，并将它们泵出肿瘤细胞，是胞内药物浓度降低，从而减弱或消灭其杀伤肿瘤细胞的作用而产生MDR。 * 肿瘤多药耐药的治疗策略： 抑制糖蛋白类转运蛋白的表达 抑制GSH（谷胱甘肽S转移酶）合成酶 抑制DNA修复相关酶的活性 基因疗法 * 1、抑制糖蛋白类转运蛋白的表达 主要方法： 使用对MDR细胞敏感的药物。 增大化疗剂量，提高胞内浓度。 使用能抑制P-gp功能的药物。 抑制MDR1基因的转录和翻译。 对原有的耐药药物进行修饰加工。 2、抑制GSH合成酶 通过谷胱甘肽合成酶抑制剂（一种人工合成的氨基酸），阻止GSH的合成，从而减少细胞内的谷胱甘肽，达到逆转癌细胞对阿霉素、柔红霉素等的耐药性。 3、抑制DNA修复相关酶的活性 利用DNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶活性抑制剂来抑制其活性。 4、基因疗法 是从基因水平上抑制或降低与MDR相关的一种或多种蛋白基因的转录和翻译来达到治疗的目的。 目前许多药物可以用来逆转肿瘤细胞的MDR，但不能从根本上解决问题，并且具有一定的不良反应，而基因治疗具有作用特异、敏感性强、不良反应低等优点。 比如：通过机体免疫系统的一些细胞因子降低MDR基因mRNA和P-糖蛋白的表达水平;…… 目前逆转耐药药物： * 抗肿瘤药物的研究进展 * 2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性病范畴 2006年CFDA颁布细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则 2009年CFDA发布抗肿瘤药物药效学指导原则（讨论稿） * 抗肿瘤药物的三次革命 第一次：1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物 环磷酰胺、5-FU 第二次：从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的 “靶向治疗” 2001年上市的格列维克（Gleevec),治疗BCR-ABL突变慢性白血病 第三次：免疫疗法 2013年施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后发布了令人震惊的临床效果，用于治疗所有治疗无效的黑色素癌晚期患者。 * 癌症的免疫治疗研究始于1980年代，到1990年代，James Allison发现了免疫系统的自然抑制机制，他的发现为后面百时美施贵宝的Yervoy（ipilimumab）成功开发并上市铺平了道路。2011年，Yervoy获得FDA批准用于黑色素瘤，随后该巨头的有一个免疫治疗药物Opdivo（nivolumab）也成功获得了批准。瑞士信贷预测，这两个药物到2020年的销售额总和将达到85亿美元，是该公司2014年中收入159亿美元的一半还要多。这个新生领域已经开始起飞。 * 抗肿瘤药物发展的新趋势： 开发具有靶向性药物 新剂型的应用 抗肿瘤新靶点的发现 针对肿瘤干细胞的药物研制 * ①开发具有靶向性药物： 靶向性药物具有调节作用和细胞稳定作用。 从三个层次理解靶向性药物: 器官水平的靶向 细胞靶向 分子靶向 ②新剂型的应用： 设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，提高抗癌药物的疗效，降低不良反应。 * ③抗肿瘤新靶点的发现： 研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞的基本生理病理过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒酶的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。可以针对这些靶点，一些细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂相继被开发，但是相比复杂的人体生理调控过程和多因素调控的癌症进程，这只是冰山一角。