分子肿瘤药理学综述.docx

近年来FDA批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究 【摘要】肿瘤已经严重威胁人类健康，随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展，越来越多的抗肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。本综述总结近年FDA批准的抗肿瘤药物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。 【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点 肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种，抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死，但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤干细胞(或者称为肿瘤起始细胞)仍旧存活，如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。随着对肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物，因为这类药选择性高、毒性低。文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。 1 近年FDA批准的抗肿瘤药物概况 近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。分析近年FDA 批准上市的新药: 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位，获批的抗肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移【1】。 1.1单靶点小分子抗肿瘤药物 1.1.1 PI3K/AKT/mTOＲ 信号通路抑制剂【1】 PI3K/AKT /mTOＲ 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一，该通路在多种恶性肿瘤中处于高度激活状态，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。2014 年1 月13 日美国吉利德科学公司申请idlalisib 用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤( iNHL) ，该药是首个上市的磷脂酰肌醇-3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。idlalisib通过抑制PI3K delta，从而阻断某些驱动B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。 1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞增殖，已成为靶向抗肿瘤药物开发最多的领域。阿西替尼是ＦＤＡ于２０１２年批准用于临床治疗的１种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３，临床上主要用于其他治疗无效的晚期ＲＣＣ患者。 1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能将细胞外信号转导至细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。部分突变的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( BＲAF) 是该通路重要的转导因子，位于MAPK/EＲK 通路入口。研究显示，黑色素瘤患者存在BＲAF 蛋白突变，BＲAF 蛋白的活性激增，引起肿瘤细胞恶性增殖。MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。dabrafenib为BＲAF 抑制剂，适用于携带BＲAF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有野生型BＲAF 的黑色素瘤患者治疗。FDA 还批准曲美替尼( trametinib) 作为首个上市的分裂原活化MEK 抑制剂。trametinib 作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是不适用于既往接受过BＲAF 抑制剂治疗的患者。 1.1.4聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶，杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼( olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的PARP抑制剂，具有治疗DNA修复缺陷的肿瘤的潜力。olaparib 国际多中心II 期临床试验结果表明，其作为一种单药疗法，可用于携带BRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。2014 年12 月胶囊剂型的药物已被FDA 批准用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行III 期临床试验。 1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物 由于肿瘤发病复杂，单靶点小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性，往往不能达到明显地治疗效果。然而，多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。因此，多靶点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发，2013 年7 月20 日FDA 批准上市。afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGFＲHEＲ2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，在与EGFＲHEＲ2酪氨酸激酶