22 第二十二章 基因表达调控与信号转导的偶联机制.ppt

受体型蛋白酪氨酸激酶 （receptors tyrosine kinases，RTKs） 蛋白酪氨酸激酶偶联受体 （tyrosine kinase-coupled receptors，TKCRs） 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 （receptors tyrosine phosphatases，RTPs） 受体型蛋白丝/苏氨酸激酶 （receptors serine/threonine kinase，RSTK） 受体型鸟苷酸环化酶 （receptors guanylate cyclases，RGCs） 常见的酶偶联受体 酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化 二、几种典型的信号转导通路与 基因表达调控偶联 PTK偶联受体主要通过蛋白质相互作用激活自身或细胞内其他的PTK或丝/苏氨酸激酶来转导信号 ① 结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； ② 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； ③ 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； ④ 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式 （一）EGFR介导的Ras-MAPK信号途径与基因 表达调控偶联 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK Ras→MAPK途径是EGFR的主要信号通路之一 EGFR介导的Ras-MAPK信号途径与基因表达调控 EGFR介导的信号转导过程 转化生长因子β（transform growth factor β, TGFβ）受体 属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGFβ家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。 （二）转化生长因子受体直接活化转录因子Smad （三）肿瘤坏死因子受体介导的转录因子NF-?B的活化 NF-?B是重要的炎症和应激反应信号相关的转录因子。肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-?B（nuclear factor-?B，NF-?B）通路 大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。 通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。 （四）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号 膜表面受体介导的信号转导通路与核受体介导的信号转导通路在转录水平具有互动调节 例如，ERK、JNK和p38MAPK信号转导通路的激活，可以抑制糖皮质激素受体GR的活性。其中JNK可以直接使GR的246位丝氨酸磷酸化，抑制GR的功能。p38 MAPK则通过直接或间接磷酸化非受体蛋白，如共刺激因子，来发挥对GR的抑制作用。 * * * * * * * * * * * * 在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性： 增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）； 降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。 （四）生物大分子相互作用是信号转导 网络控制基因表达的物质基础 信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域（protein interaction domain）。 蛋白相互作用结构域有如下特点 ① 一个