MAPK途径在阿尔茨海默病发病机制中的作用.pdf

实用老年医学 2011年 10月第 25卷第 5期 PractGeriatr，October2011，Vo1．25，No．5 431 MAPK途径在阿尔茨海默病发病机制中的作用 陈燕华 严丽荣 [中图分类号] R749 [文献标识码] A doi：10．3969／j．issn．1003—9198．2011．05．025 阿尔茨海默病 (Alzheimer’Sdisease， 白激酶 (extracellularsignalregulatedpro— 影 响其产生不 同效应。在 TNF诱导 AD)是老年痴呆最常见病因。临床以老 teinkinase，ERK1／2)、c—JunN一末端激酶 U937细胞凋亡的过程 中，JNK／p38的活 年斑 (senileplaques，sP)和神经纤维缠结 (c-Jun N—terminalkinase。JNK)、p38、 化有助于细胞存活，抑制其 活性则促进 (neurofibrillarytangles，NFTs)为特征，其 ERK3／4和 ERK5亚家族 ，每个亚家族又 凋亡和 caspase的激活”j。 病理变化以细胞外 p淀粉样蛋白(B—am— 包含多个亚型。这些亚家族被不同的细 AD的发生发展过程伴 随着炎症反 yloid，n3[)沉积导致 SP的形成及细胞 内 胞外刺激所调节，并具有不 同的底物作 应，认为与p38MAPK途径的活化和 AB 自我聚集的高度磷酸化 Tan蛋 白，形成 用特性 。其中，p38MAPK通路在炎症、 的神经毒性作用相关 。炎症反应被 NFTs为结构基础。此外 ，神经元的缺失、 应激反应中具有重要作用，还参与细胞 认为是AD的重要病理改变，以小胶质细 突触的丢失及炎症反应也是 AD重要 的 的存活、分化和发育等过程 J。 胞和星形胶质细胞的活化为标志 …。在 病理改变 ¨。]。在此过程中细胞生物信 AD患者 的脑 中，环 氧化 酶一2(COX一2) 2 MAPK信号转导途径在 AD发生 中 号转导 (signaltransduetion)起着关键作 mRNA在皮层和海马的表达显著上调 ，与 的作用 用 ，其 中丝裂原活化蛋 白激酶 (mitogen AD的病理损害相一致。大量实验表明， activatedproteinkinase，MAPK)级联反应 2．1 MAPK信号转导途径致炎作用与 炎症通过活化 p38MAPK途径而诱导诱 途径与AD关系密切。综合国内外文献 ， AD发病的关系 p38可被应激刺激 (紫 导型一氧化氮合酶(iNOS)和 COX一2的表 f11] 对 MAPK信号转导途径在AD发生中的 外线、HO：、热休克和缺氧等)、炎性因子 。 作用进行相关探讨。 [肿瘤坏死 因子 (TNF—)、白介素 1(IL一 AB介导炎症细胞的凋亡 。汉城 1)和 IL-6等]及 LPS和革兰阳性细菌细 大学研究室 的人员发 现 ：AB通过 1 MAPK信号转导途径及作用 胞壁成分激活。p38信号通路主要参与 ERK及 p38MAPK途径活化 NF—KB，导致 MAPK级联反应包 括 3级成 员 ： 应激条件下细胞炎症反应和细胞凋亡过 COX-2的上调，从而诱导PC12细胞的凋 MAPK、丝裂原活化蛋 白激酶激酶 (mito— 程，p38MAPK至少通过 以下途径调控凋 亡。NF—KB的抑制剂能减少 a13诱导的 gen