阿尔茨海默病药的作用机制和代表药的研究进展.doc

阿尔茨海默病药的作用机制与代表药的研究进展 随着人类平均寿命的逐年增加，阿尔茨海默病（AD，老年痴呆症）已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。目前已得到美国FDA 批准的临床药物仅限于胆碱酯酶抑制剂和NMDA 受体拮抗剂, 这些药物虽然能缓解症状, 也能在一定程度上改善患者的认知和行为能力, 但疗效有限, 且难以逆转疾病进展。近年来, 随着对AD病理机制研究的逐渐深入, 新的药物作用靶点不断被发现, 以β淀粉样蛋白、tau蛋白等为靶点开发的药物以及多种神经保护剂得到深入研究, 其中某些候选化合物已经进入临床试验, 为AD的治疗带来新的希望。本文根据药物作用靶点和机制对目前AD的药物研究进展做一综述。 影响神经递质的药物。 1．1?? 改善中枢胆碱能神经系统的药物 胆碱能学说是较早得到公认的AD 学说, 该学说认为早期基底前脑胆碱能神经元丢失是AD的主要病理特征之一, 乙酰胆碱的减少导致学习、记忆等功能减退。胆碱酯酶抑制剂、M 胆碱能受体激动剂和N 胆碱能受体激动剂等能够从提高递质水平、增加受体激活等方面改善胆碱能神经系统功能, 从而缓解AD症状。目前美国FDA批准的治疗AD 的药物包括4 种胆碱酯酶抑制剂: 他克林、利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏。第1个上市的他克林由于半衰期短、不良反应多、患者耐受性差等原因在临床上的应用逐渐减少, 其后上市的利凡斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等的药理作用与他克林类似, 但不良反应少,其中多奈哌齐已被批准用于治疗重症AD。另外我国研究者发现的天然产物石杉碱甲也属于胆碱酯酶抑制剂。调查显示50%AD患者接受胆碱酯酶抑制剂治疗后认知功能可稳定1年以上。 1．2?? 调节谷氨酸水平的药物 谷氨酸受体介导的兴奋性毒性是AD脑中神经元病变的原因之一。美金刚为非竞争性NMDA受体拮抗剂, 可抑制NMDA 受体的过度激活以减少兴奋性毒性、保护神经元, 同时不影响认知所需要的NMDA 受体的生理性活化。美金刚不但能提高AD 患者的认知能力, 还可改善易怒、妄想等精神症状, 在美国和欧洲已被批准用于中度到重症AD患者的治疗。 1. 3?? 作用于其他神经递质的药物 除了上述两种递质以外, 其他神经递质如5-羟色胺(5-HT)、组胺等也可影响AD患者的认知功能。5-HT 有多种受体亚型, 其中5-HT1A、5-HT4、5-HT6等主要分布在与学习记忆相关的脑区,可作为AD 药物开发的靶点。体内外实验表明5--HT6受体拮抗剂可通过调节乙酰胆碱释放提高认知和记忆能力, 还可改善AD 患者的抑郁症状, 目前多种5--HT6拮抗剂已进入临床试验。组胺受体亚型H 3主要表达于中枢, 可调节5—HT、 氨基丁酸、乙酰胆碱等多种神经递质的释放, 调控情绪与认知功能。H 3 拮抗剂GSK189254可促进皮层和海马中乙酰胆碱等递质的释放, 从而改善大鼠在多项认知能力测试中的表现, 对治疗AD也有一定的应用前景 2． 作用于β淀粉样蛋白(Aβ)的药物。 ????淀粉样蛋白( am y b id β, Aβ) 的过度生成与异常积聚是导致AD 患者神经元死亡的主要原因, 在AD 的发生发展中起着极为重要的作用, 因而针对Aβ代谢与聚集相关靶点的药物研发也是目前AD防治药物研究的重点, 其中Aβ合成的关键酶γ-分泌酶抑制剂的研究最受重视, 进展迅速。其中代表性的γ-分泌酶抑制剂司马西特( semagacestat)目前处于大规模的Ⅲ期临床试验阶段. 3. 作用于tau蛋白的药物 微管相关蛋白tau异常磷酸化所导致的神经纤维缠结也是AD的一个重要病理特征。在病理情况下, tau蛋白异常高度磷酸化使其容易自动聚合为成对的螺旋结构, 从而破坏细胞骨架的稳态, 引起神经纤维缠结; 微管结构异常还可导致细胞内轴浆运输功能障碍, 无法正常输送营养物质, 致使神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。据此, 抑制tau蛋白异常磷酸化、维持微管蛋白稳定性有助于保护神经元, 缓解AD病情. 在影响tau蛋白磷酸化的多种激酶中, 糖原合成酶3( GSK3) 具有重要作用。tau蛋白上有多个GSK3 的磷酸化位点, 过表达GSK3的转基因小鼠出现tau蛋白过度磷酸化及行为能力减退, 而GSK3抑制剂可降低动物脑内tau蛋白磷酸化程度以及不溶性tau蛋白的水平, 由此表明GSK3可作为抑制tau蛋白过度磷酸化的靶点。目前GSK3特异性抑制剂SB--415286等已进入临床试验。另外八肽NAP咖啡因等也具有抑制过度磷酸化的作用, 正在进一步研究中. 4.??神经保护药物 AD是一种病理过程极其复杂的神经退行性疾病, 神经元可受到氧化应激、兴奋性毒性、炎症反应等多种因素侵袭, 最终死亡并造成神经系统功能障碍。因此从多个环节加强对神