第十七章甾类激素药物.pptx

发 酵 制 药 子学习情境2.2 氢化可的松发酵任务一 甾类药物激素：是由内分泌腺体及具有内分泌机能的细胞或组织所分泌的物质（甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、胰腺等），是动物机体内部自然生成和存在的。甾类激素药物的分类：1、肾上腺皮质激素2、性激素与促性腺激素3、蛋白同化激素一、肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌多种激素。 根据生理功能，肾上腺皮质激素 (简称为皮质激素)被分为三类: 1、糖皮质激素类 2、盐皮质激素类 3、氮皮质素类 1、糖皮质激素类。 为肾上腺皮质的束状带细胞合成、分泌。（1）在生理水平对糖代谢的作用强，对钠、钾等矿物质代谢的作用较弱。（2）在药理治疗剂量下，表现出良好的抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等作用。2、盐皮质素类。 为肾上腺皮质的球状带细胞分泌。 在生理水平对矿物质代谢，特别是对钠潴留和钾排泄的作用很强。 在药理治疗剂量下，仅用作肾上腺皮质功能不全的替代疗法，在兽医临床上实用价值不大。3、氮皮质素类。 由肾上腺皮质的网状带分泌，包括雄激素和雌激素。二、性激素性激素重要生理功能： 刺激副性器官的发育和成熟，激发副性特征的出现，增进两性生殖细胞的结合和孕育能力，还有调节代谢的作用。分类：（按其生理功能可分为） 雄性激素 雌性激素雄性激素：雄性激素属于C19类固醇，主要由睾丸和肾上腺皮质所产生，卵巢也有少量合成。睾丸分泌的雄激素主要有3种：睾酮、脱氢异雄酮和雄烯二酮。雌性激素：包括雌激素和孕激素两类，主要由卵巢合成和分泌，肾上腺皮质和睾丸也能少量合成。雌激素，真正由腺体分泌，有活性的只有3种：17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。三种激素生理活性相差很大，其相对比活为100 : 10 : 3。孕激素属于C21类固醇，体内真正存在的是孕酮。三、蛋白同化激素蛋白同化激素是一类从睾丸酮衍生物中分化出来的药物。特点是性激素的作用大为减弱，蛋白质同化作用仍然保留甚至增强，临床使用比较安全，较少引起男性化症状等不良反应。如17α-甲基去氢睾丸素（17-methyldehydro-testosterone，商品名为大力补）。蛋白同化激素主要作用：① 促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化；② 加速骨组织钙化和生长；③ 刺激骨髓造血功能，增加红血球量；④ 促进组织新生和肉芽形成；⑤ 降低血胆甾醇。三、甾体药物的来源1、化学合成（早期）：成本高，收率低2、微生物转：收率提高，省去这多步化学反应3、天然提取微生物转化工艺的特点① 可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线。 如由黄体酮生产炔诺酮，利用微生物转化，可以减少6步工序。② 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。不同的菌种都会影响到产品的收率和成本，菌种越优良，反应越向有利的方向进行。采用生物转化，减少了生产步骤，从而也降低了过程损失。 如19-羟基-4-雄烯-3，17-二酮转化为雌酮采用化学法合成需要3步才能完成，产品得率只有15%~20%，采用微生物转化法，得率可达到80%以上。 化学合成过程中的化学物质常对产品质量也有影响如：生产去氢可的松和去氢化可的松，过程中要加入SeO2，在产品中常含有少量的Se有毒物质③ 可进行化学法难以实现的反应。如甾类化合物C-11上的加氧（即羟化）等反应，化学法难以实现，常采用微生物法处理。微生物转化可供选择的酶的种类较多，为生产过程提供了可能。微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质，改善了生产环境。目前一般采用化学合成和微生物转化两种方法相结合的生产工艺。 任务二 微生物转化反应原理微生物对甾体所转化部位：几乎每个位置都能进行转化。甾体激素药物合成比较重要的转化反应： 一、氧化反应 二、还原反应 三、水解反应等一、羟化反应甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的，除了C17位上通过化学方法能导入羟基外，其它位置很难导入。通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成原来空间构型的羟基。 1．C9α羟化C9α羟化在甾体药物合成中是一个关键中间步骤，涉及到甾体边链的选择性降解，并且是皮质激素合成中一个关键中间体。由于C9位上导入羟基后，容易在C9—C10之间引入双键，然后进一步形成C11β羟基或导入氟原子。4-雄甾烯-3，17-双酮9α-羟基-4-雄甾烯-3，17-双酮甾体合成中重要中间体9α-羟基-4-雄甾烯-3，17双酮。 α-羟基-3-氧化娠烷-4，17-双烯-20-羧酸93-氧化娠烷-4，17-双烯-20-羧酸9α-羟基-3氧化娠烷-4，17双烯-20羧酸的制取C11α羟化微生物转化实现甾体C11α羟化，不仅解决药物合成，更重要意义是增加皮质激素类化合物活力，使其具有高度抑制炎症效应。C11α位羟化为通过微生物转化来寻找更有效新药开创了新途径。 如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超过320C时成功地实现了C11