第6章化学物的一般毒性作用.ppt

第六章 化学物的一般毒性作用; 急性毒性 急性毒性试验 亚慢性毒性 亚慢性毒性试验 慢性毒性 慢性毒性试验 ; 第一节 急性毒性作用;一、急性毒性的概念;剂量; 1.求出毒物的致死剂量（通常以LD50为主要参数）及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。 2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。 ; 3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试 验提供剂量设计和观察指标选择的依据。 4.为毒理学机制研究提供线索。;(一)实验动物的选择 ; 1.种属和品系 2.年龄和体重 小鼠：18-24g；大鼠：180-240g； 豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg 3.性别 4.数量; 1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒 ; 1.剂量范围的确定： 动物死亡率0％－100％ （或10％-90%）的致死剂量范围 2.分组及剂量的确定： 窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数;（四）毒作用观察;1.中毒症状; 2.体重 3.死亡情况 4.病理检查 （五）观察时间和周期;（六）急性毒性分级及评价; ;第二节 局部刺激试验;第三节　短期、亚慢性和慢性毒性作用;一、蓄积毒性作用;功能蓄积：指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质的原型或其代谢产物。 功能蓄积可能的原因： (1) 检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。 (2) 机体接触毒物当时产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽 排 出,但损害仍存在。; 储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称 储库。 储库的意义： 对急性中毒有保护作用 是产生慢性中毒的基础;(1)蓄积系数法 蓄积系数（accumulation coefficient）：是多次染毒使 半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量[ED50(n)]与一次 染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量[ED50(1)] 的比值，即蓄积系数。 ; ;用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限： a.半减期的测定 b.计算蓄积极限 L=A×T×1.44 L－最大蓄积量 A－每日吸收量 T－生物半减期;3. 蓄积性的评价;（一）概念 短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物14－30天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性（subchronic toxicity）：是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。 慢性毒性（chronic toxicity）：是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。;1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。 2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。 3.剂量－反应关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的 安全限值提供参考依据。 4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。; 1.试验动物的选择 1) 种属和品系 2) 性别 3）年龄 4）动物数 5) 动物微生物等级 ;2.染毒途径 3.剂量选择和分组 高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动 物的死亡（少于10%） 中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL 低剂量组：应无中毒反应，相当于NOAEL 阴性对照：;(1)选择指标的原则 (2)一般性指标 1)外观、行为、中毒症状 2)体重 ;(3)实验室检查：血液学???血生化学、尿 (4)尸检：脏器系数、病理 脏器系数：每100g体重的某脏器所占的重量。 (5)其他：根据需要增加 ; 1.实验动物 2.染毒途径与期限 ;3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL（亚慢） 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50 阴性对照： 4.观察指标 同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。; 1.剂量相关趋势 2.反应重现性