第6章-化学毒物的一般毒性作用.ppt

* （3）动物的饲养环境 动物饲养室的温湿度和照明，动物喂养饲料和饮用水，垫料，以及动物饲养室使用的消毒剂等均与动物的健康状况密切相关 * （4）受试物的配制及管理 按GLP的要求，受试物的管理需要了解其相关背景，并对其接收、保存、使用、留样、剩余供试品的废弃、返还等进行详细记录和监控，做到总量、保存条件和使用过程都有严格的控制 还应准确、详细地记录受试物的配制方法，以及在给药过程中如何控制均匀度等 * （5）实验操作 制定和完善症状观察标准操作规程（SOP）中对中毒症状观察的具体要求和统一的记录用语，并加强对实验人员的培训 动物血样采集：一般毒性实验的血样采集特点是样本量大，并且血液样本取血后放置时间、温度等因素影响很大，故应注意样本处理条件的一致性。 * 给药操作：实验人员首先要具备熟练的操作技术，避免因操作技术不熟练对实验产生不良影响； 体重和摄食量的测定：避免人为因素和误差对实验产生的影响 * （6）检测条件的控制 仪器设备和试剂、耗材等的选购、安装调试、保管、维护和校正等方面保证指标检测的准确性和重现性 * （三）结果评价 剂量依赖性趋势 剂量-反应关系是反映所观察到的效应与处理因素相关的最重要的指标之一。如果剂量组与对照组的某效应结果之间存在差异，且随着受试物剂量的增加，该效应与对照组的差异也随之增加，那么此效应就很可能与受试物处理相关 最好的试验结果是高剂量毒效应明显，中剂量组有轻度表现，而低剂量组无明显的毒效应 * 2. 反应重现性 若试验观察到的某种毒性效应可重复，则基本可确定该效应与受试物相关 3. 相关指标变化 与对照组比较，受试物处理组某项指标变化同时伴随其它相关的指标改变，则此效应可能与处理相关 * 4. 性别差异 5. 效应的时间变化趋势 所观察到的受试物处理组与对照组之间的效应差异，若是随实验时间的延长仍能继续观察到，且差异逐渐加大，则这种效应极有可能是由受试物引起的。 * 6. 效应差异的大小 受试物处理组与对照组之间效应差异的大小也往往可提示该效应与受试物的关联性大小 7. 历史对照的作用 本实验室的历史对照（正常值）参考范围可作为评价受试物处理组与对照组的差异是否有生物学意义的有用工具 * 急性毒作用：概念、试验目的、试验方法的要点、分级和评价 蓄积毒作用：物质蓄积，功能蓄积，蓄积系数，生物半减期 短期毒性及亚慢性毒作用：概念、目的和方法要点 慢性毒作用：概念、目的、方法要点和注意事项 * * 二、蓄积作用的研究方法 1.求出外源化学物的蓄积系数，了解蓄积毒性大小 2.为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考 蓄积毒性试验目的 * 蓄积作用的检测有两类方法 理化方法：应用化学分析或放射性核素分析测定化学物进入机体以后，在体内含量变化的动态过程（生物半减期法） 该方法可确定化学物的半减期，故可作为检测物质蓄积的方法 * 生物学方法：即将多次染毒与一次染毒所产生的生物学效应进行比较，故所测出的蓄积性不能区分功能蓄积和物质蓄积（蓄积系数法） * (一) 蓄积系数法 原理：在一定期限之内以低于致死剂量(小于LD50剂量)，每日给予实验动物，直至出现预计的毒性效应(或死亡)为止，计算达到预计效应的总累积剂量，求出此累积剂量与一次接触该化学物产生相同效应的剂量的比值，此比值即为蓄积系数(K值): K= ED50(n）/ED50(1) * 在卫生毒理学实际工作中，蓄积作用试验 多用小鼠或大鼠为实验动物，一般以死亡 为指标，其K值计算公式如下： K= LD50(n）/LD50(1) LD50(n)表示引起一半动物死亡的累积总剂 LD50(1)表示引起一半动物死亡的一次剂量 意义：K值越小，表示化学物的蓄积毒性越大 * 第三节 短期、亚慢性和慢性毒性作用 * 一、概念 短期毒性作用：实验动物或人连续接触外源化学物4周内所产生的毒效应 亚慢性毒性(subchronic toxicity)：是指实验动物或人连续较长期接触外源化合物所产生的中毒效应。通常为1-6个月 * 慢性毒性（chronic toxicity）：指实验动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性效应。对于啮齿类动物，一般规定至少为12个月，亦可终生染毒 * 二、试验主要目的 （1）观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和靶器官 （2）探索受试物的毒作用机制 （3）观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性 （4）确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应（效应）关系，确定其NOAEL和/或LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供依据 （5）观察