化学毒物的毒性作用 6课时.pptx

化学毒物的一般毒性作用一般毒性作用（general toxicity）化学物的理化特性毒性大小和特征急性毒性试验一般毒性在体内的蓄积和耐受特性蓄积毒性试验亚急性毒性试验毒性效应毒作用的靶点和敏感指标亚慢性毒性试验确定阈剂量和阈下剂量慢性毒性试验特殊毒性生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等第一节 急性毒性作用及其评价一、概念急性毒性：机体一次或24h内多次接触外源化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观及形态改变，甚至死亡效应。二、急性毒性试验的目的急性毒性试验是外源化学物毒性评价的第一步。1. 确定化学物的LD50 或LC50 、毒效应特征以及剂量-反应关系。2. 为后续毒性试验染毒剂量的设计和观察指标的选择提供依据，为毒作用机制研究提供线索。三、急性毒性试验的设计（一）实验动物的选择（二）各组剂量值与组数的确定（三）各组动物数及实验动物分组（四）实验动物的喂养（五）实验动物的染毒方法（六）试验周期（七）毒性观察（一）实验动物的选择基本要求：①动物对化学物的毒性反应与人基本一致；②操作方便、易于饲养管理、易于获得且价格较低。此外，应选用纯品系的初成年动物，雌雄各半；要求选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。品系指用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的遗传性能。（一）实验动物的选择啮齿类：大鼠、小鼠、兔子；非啮齿类：猫、狗、猪、猴等。（二）各组剂量值与组数的确定研究受试物急性毒性→先测其LD50→化学结构与理化性质→寻找参考物质→以LD50（参）为预期毒性中值→以4或1.6为剂量比值进行分组和预实验→ 确定大致致死剂量范围→正式试验的组数n与组距i→ 进行正式急性试验。 i=(logLD90－logLD10)/（n － 1）或 i= (logLD100－logLD0) （n － 1）（三）各组动物数及实验动物分组每组动物数：小鼠≥10只，大鼠6~8只，家兔4~6只；每组动物一般雌雄各半；采用随机方法将动物分配于各组。（四）实验动物的饲养温度：22±3℃；湿度：30%~70%；无对流风；笼养数适宜；人工昼夜；常规饲料、自由饮水。（五）实验动物染毒方法 灌胃； 掺入饲料法； 吞咽胶囊。（六）试验周期一般为2周。（七）毒性观察1. 中毒症状；2. 体重；3. 其他生理、生化指标测定；4. 死亡情况及LD50或LC50计算；5. 病理解剖学和组织病理学检查。LD50的计算：LD50及其95%可信限的计算方法有：霍恩氏（Horn）法、简化寇氏（Karber）法、直接回归法等。1. 霍恩氏法：限定使用4个剂量组，组距 i 固定，每组动物数相等（4只系列或5只系列），根据动物的死亡情况直接查表求出LD50及其95%可信限。2. 简化寇氏法： i —— 组距；Xm —— 最大剂量对数；p —— 各剂量组死亡率；q —— 各剂量组存活率；∑p —— 各剂量组死亡率之和；n —— 各组动物数； Sx50 —— lgLD50的标准误。 LD50 = lg-1 [Xm – i (∑p – 0.5) ] Sx50 = i [（∑pq/n）? ] LD50的95%可信限 = lg-1（lgLD50±1.96× Sx50 ）四、急性毒性的评价主要参数：LD50或LC50；其他参数： Zac、剂量-反应关系曲线的斜率或LD84 / LD16；中毒症状。我国食品急性毒性分级标准急性毒性分级大鼠经口LD50/（mg · kg-1）大致相当于70kg体重人的致死剂量 6级，极毒 1 稍尝， 7 滴 5级，剧毒 1 ~ 50 7 滴~1茶匙 4级，中等毒 51 ~ 501 1茶匙~35g 3级，低毒 501 ~ 5 000 35 ~ 350g 2级，实际无毒 5 001~15 000 350 ~ 1 050g 1级，无毒 15 000 1 050g一些化学品的急性毒性/LD50化学品动物染毒途径LD50/（mg · kg-1） 乙醇小鼠经口10 000 氯化钠小鼠腹腔4 000 苯巴比妥钠大鼠经口250 DDT大鼠经口100 烟碱大鼠静脉1 河豚毒素大鼠静脉0.1 TCDD豚鼠静脉0.001 肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.000 01第二节 蓄积毒性作用及其评价一、基本概念如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次进入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总量将不断增加并贮留，此现象称为化学物的蓄积作用。化学物的这种性质称为蓄积性。物质容易蓄积的组织部位称为贮存库。“蓄积”的含义：“物质”的蓄积；“功能”的蓄积。蓄积作用的意义：蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的物质基础，也是制定食品卫生标准时选择安全系数的一个依据。从机体消除的速度进入机体